METIMMOX-2: Metastatický pMMR/MSS kolorektální karcinom – tvarování protinádorové imunity pomocí oxaliplatiny (METIMMOX-2)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient má histologicky ověřený pMMR/MSS kolorektální adenokarcinom (také zahrnující entity mucinózního adenokarcinomu a signet-ring cell carcinoma).
• Pacient je ambulantní s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Pacientovi je minimálně 18 let.
• Pacient má radiologicky měřitelné metastatické onemocnění.
• Pacient má infradiafragmatickou metastatickou lézi, kterou lze biopsii provést.
• Pacientka neměla předchozí systémovou cytotoxickou léčbu metastatického onemocnění, kromě předchozí neoadjuvantní léčby.
• Pacient je způsobilý pro režim Nordic FLOX, pokud by to byla v rutinní praxi preferovaná možnost léčby pro terapii první volby.

• Pacient má následující laboratorní hodnoty naměřené v séru/plazmě během 14 dnů před vstupem do studie, které svědčí o adekvátní orgánové funkci:

  • Hemoglobin alespoň 10,0 g/dl
  • Neutrofily alespoň 1,5 x 10(9)/l (bez současného použití faktorů stimulujících kolonie).
  • Krevní destičky nejméně 100 x 10(9)/l. - C-reaktivní protein méně než 60 mg/l
  • AST/ALT ne vyšší než 2xULN, pokud pacient nemá metastatické onemocnění jater, nebo ne vyšší než 5xULN, když má pacient metastatické onemocnění v játrech. o Bilirubin ne vyšší než 1,5xULN, pokud pacient nemá metastatické onemocnění jater, nebo ne vyšší než 2xULN, když pacient má metastatické onemocnění v játrech
  • Albumin ne nižší než 30 g/l. - INR v normální úrovni
  • Kreatinin ne vyšší než 1,5xULN
• Žena ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem
• WOCBP použije adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 26 týdnů (což zahrnuje požadovaných 30 dnů plus dobu potřebnou k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední terapeutické dávce
• Žena nekojí
• Muž, který je sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 26 týdnů (což zahrnuje požadovanou dobu k zajištění trvání obratu spermií plus dobu potřebnou k tomu, aby zkoumané léky podstoupily pět polovičních životy) po poslední terapeutické dávce
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu a očekávaná spolupráce pacientů při léčbě a sledování musí být získány a zdokumentovány v souladu s Mezinárodní konferencí o harmonizaci – správná klinická praxe a národními/místními předpisy

Kritéria vyloučení:

• Pacient má metastatický dMMR/MSI kolorektální karcinom.
• Pacient má zpočátku resekovatelné metastatické onemocnění, u kterého je neoadjuvantní léčba považována za nadbytečnou.
• Pacient má supradiafragmatické metastatické onemocnění jako jediné místo (místa).
• Pacient má neléčené nebo symptomatické mozkové metastázy (pacient musí být bez příznaků bez použití kortikosteroidů).
• Pacientka prodělala období kratší než 6 měsíců od ukončení neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie obsahující oxaliplatinu.
• Pacient nemá nárok na plné (100%) dávky chemoterapie v prvním léčebném cyklu.
• Pacient má částečný nebo úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
• Pacient podstoupil radiační terapii proti jediné měřitelné lézi do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Pacient má zdravotní stav léčený antikoagulační medikací, kterou nelze během aktivní studijní léčby nahradit nízkomolekulárním heparinem nebo přímým perorálním antikoagulantem.
• Pacient má poruchu nervového systému horší než CTCAE stupeň 1.

• Pacient má jakýkoli zdravotní stav, který mu/jí brání v léčbě blokádou imunitního kontrolního bodu, jako například:

  • Aktivní nebo chronická hepatitida B nebo hepatitida C. - Známá anamnéza viru lidské imunodeficience nebo nemocí souvisejících se získanou imunodeficiencí.
  • Diagnóza imunodeficience nebo zdravotního stavu vyžadujícího systémové steroidy nebo jiné formy imunosupresivní terapie.
  • Autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu.
  • Přijetí živé atenuované vakcinace během 30 dnů před vstupem do studie nebo během 30 dnů po přijetí studijní terapie.
  • Aktivní infekce nebo chronická infekce vyžadující chronická supresivní antibiotika.
  • Známá anamnéza předchozí diagnózy tuberkulózy.
• Pacient se současným nebo předchozím užíváním imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studijní terapie, s výjimkou intranazálních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.

• Pacient má jakýkoli zdravotní stav nebo potřebuje užívat léky, jak je uvedeno v SPC každého hodnoceného léčivého přípravku (IMP), které mu/jí zabrání v léčbě pomocí IMP, jako například:

  • Perniciózní anémie nebo anémie z nedostatku vitaminu B12 (kontraindikace kyseliny folinové uvedené v SmPC).
  • Známá úplná absence aktivity DPD.
  • Byl léčen brivudinem, sorivudinem nebo jejich chemicky příbuznými analogy, což jsou silné inhibitory enzymu DPD, který degraduje fluorouracil. Fluoruracil se nesmí užívat během 4 týdnů po léčbě brivudinem, sorivudinem nebo jejich chemicky příbuznými analogy.
  • Další kontraindikace pro hodnocené léčivé přípravky uvedené v SPC jsou pokryty jinými vylučovacími kritérii.
• Pacient podstoupil léčbu jakýmkoli IMP, který může interferovat se studovanou léčbou během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva.
• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli složku IMP studie.
• Pacient má v anamnéze jiné předchozí malignity, s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku stadia IB, karcinomu prostaty stadia I, které není nutné léčit, a jiné malignity, která byla léčena s kurativním záměrem více než před 5 lety a později se neopakovala.
• Pacient má závažné srdeční, plicní nebo jiné zdravotní onemocnění, které by omezovalo aktivitu v každodenním životě nebo přežití.
• Pacientka je těhotná nebo kojí.
• Podle názoru klinického výzkumníka má pacient jiný důvod, proč se studie neúčastnit.