METIMMOX-2: gemetastaseerde pMMR/MSS colorectale kanker - vorming van antitumorimmuniteit door oxaliplatine (METIMMOX-2)

Inclusiecriteria:

• Patiënt heeft histologisch geverifieerd pMMR/MSS colorectaal adenocarcinoom (ook bestaande uit slijmvliesadenocarcinoom en zegelringcelcarcinoom).
• Patiënt is ambulant met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
• Patiënt is minimaal 18 jaar oud.
• Patiënt heeft radiologisch meetbare gemetastaseerde ziekte.
• Patiënt heeft een infradiafragmatische metastatische laesie waarvan een biopsie kan worden genomen.
• Patiënt heeft geen eerdere systemische cytotoxische therapie gehad voor de gemetastaseerde ziekte, behalve eerdere neoadjuvante behandeling.
• Patiënt komt in aanmerking voor het Nordic FLOX-regime wanneer dit in de dagelijkse praktijk de voorkeursbehandelingsoptie zou zijn voor eerstelijnsbehandeling.

• Patiënt heeft de volgende laboratoriumwaarden, zoals gemeten in serum/plasma binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, indicatief voor een adequate orgaanfunctie:

  • Hemoglobine minimaal 10,0 g/dl
  • Neutrofielen minimaal 1,5 x10(9)/L (zonder huidig ​​gebruik van koloniestimulerende factoren).
  • Bloedplaatjes minimaal 100 x10(9)/L. - C-reactief proteïne minder dan 60 mg/L
  • AST/ALAT niet hoger dan 2xULN als de patiënt geen metastasen in de lever heeft of niet hoger dan 5xULN als de patiënt wel metastasen in de lever heeft. o Bilirubine niet hoger dan 1,5xULN als de patiënt geen gemetastaseerde ziekte in de lever heeft of niet hoger dan 2xULN als de patiënt een gemetastaseerde leverziekte heeft
  • Albumine niet lager dan 30 g/L. - INR binnen normaal niveau
  • Creatinine niet hoger dan 1,5xULN
• Vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• WOCBP zal een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende een periode van 26 weken (inclusief de vereiste 30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste behandelingsdosis
• Vrouw geeft geen borstvoeding
• Een man die seksueel actief is met WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 26 weken (inclusief de tijd die nodig is om de duur van de sperma-turnover te verzekeren plus de tijd die nodig is om de onderzoeksgeneesmiddelen vijf half- levens) na de laatste therapiedosis
• Een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier en de verwachte medewerking van de patiënten voor de behandeling en follow-up moeten worden verkregen en gedocumenteerd volgens de Internationale Conferentie voor Harmonisatie - Goede Klinische Praktijken en nationale/lokale voorschriften

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft uitgezaaide dMMR/MSI-darmkanker.
• Patiënt heeft initieel reseceerbare gemetastaseerde ziekte waarvoor neoadjuvante therapie overbodig wordt geacht.
• Patiënt heeft supradiafragmatische metastatische ziekte als enige plaats(en).
• Patiënt heeft onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen (patiënt moet symptoomvrij zijn zonder gebruik van corticosteroïden).
• Patiënt heeft een periode van minder dan 6 maanden doorgemaakt sinds het stoppen van neoadjuvante of adjuvante oxaliplatine-bevattende chemotherapie.
• Patiënt komt niet in aanmerking voor volledige (100%) doses chemotherapie tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Patiënt heeft gedeeltelijke of volledige dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
• Patiënt heeft radiotherapie gehad tegen de enige meetbare laesie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Patiënt heeft een medische aandoening die wordt behandeld met antistollingsmedicatie die niet kan worden vervangen door laagmoleculaire heparine of een direct oraal antistollingsmiddel tijdens actieve studiebehandeling.
• Patiënt heeft een aandoening van het zenuwstelsel die erger is dan CTCAE graad 1.

• Patiënt heeft een medische aandoening waardoor hij/zij geen immuuncheckpointblokkadetherapie kan ondergaan, zoals:

  • Actieve of chronische hepatitis B of hepatitis C. - Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus of verworven immunodeficiëntiegerelateerde ziekten.
  • Diagnose van immunodeficiëntie of medische aandoening die systemische steroïden of andere vormen van immunosuppressieve therapie vereist.
  • Auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische therapie nodig was.
  • Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van studietherapie.
  • Actieve infectie of chronische infectie die chronisch onderdrukkende antibiotica vereist.
  • Bekende geschiedenis van eerdere diagnose van tuberculose.
• Patiënt met actueel of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie, met uitzondering van intranasale corticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde.

• De patiënt heeft een medische aandoening of moet medicijnen gebruiken, zoals vermeld in de SmPC van elk medisch onderzoeksproduct (IMP), waardoor hij/zij geen behandeling met IMP kan krijgen, zoals:

  • Pernicieuze anemie of anemieën als gevolg van vitamine B12-tekort (in de SmPC vermelde contra-indicaties voor folinezuur).
  • Een bekende volledige afwezigheid van DPD-activiteit.
  • Is behandeld met brivudine, sorivudine of hun chemisch verwante analogen, die krachtige remmers zijn van het enzym DPD dat fluorouracil afbreekt. Fluorouracil mag niet binnen 4 weken na behandeling met brivudine, sorivudine of hun chemisch verwante analogen worden ingenomen.
  • Andere in de SmPC vermelde contra-indicaties voor de IMP's vallen onder andere uitsluitingscriteria.
• Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een behandeling ondergaan met een IMP die de onderzoeksbehandeling kan verstoren.
• Van de patiënt is bekend dat hij overgevoelig is voor een van de IMP-componenten van het onderzoek.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van andere eerdere maligniteiten, met uitzondering van curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalskanker stadium IB, stadium I prostaatkanker die niet noodzakelijk wordt geacht te behandelen, en een andere maligniteit die meer dan 5 jaar geleden en is later niet teruggevallen.
• Patiënt heeft een significante hart-, long- of andere medische ziekte die de activiteit van het dagelijks leven of de overleving zou beperken.
• Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
• Patiënt heeft naar de mening van Clinical Investigator een andere reden om niet aan het onderzoek deel te nemen.