METIMMOX-2: carcinoma del colon-retto metastatico pMMR/MSS - Modellamento dell'immunità antitumorale mediante oxaliplatino (METIMMOX-2)

Criterio di inclusione:

• Il paziente presenta un adenocarcinoma colorettale pMMR/MSS verificato istologicamente (comprendente anche l'adenocarcinoma mucinoso e le entità carcinoma a cellule ad anello con castone).
• Il paziente è deambulante con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• Il paziente ha almeno 18 anni.
• Il paziente ha una malattia metastatica radiologicamente misurabile.
• Il paziente ha una lesione metastatica infradiaframmatica che può essere sottoposta a biopsia.
• Il paziente non ha avuto una precedente terapia citotossica sistemica per la malattia metastatica, ad eccezione del precedente trattamento neoadiuvante.
• Il paziente è idoneo per il regime Nordic FLOX quando sarebbe l'opzione terapeutica preferita per la terapia di prima linea nella pratica di routine.

• Il paziente presenta i seguenti valori di laboratorio, misurati nel siero/plasma entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio, indicativi di un'adeguata funzionalità d'organo:

  • Emoglobina almeno 10,0 g/dL
  • Neutrofili almeno 1,5 x10(9)/L (senza uso attuale di fattori stimolanti le colonie).
  • Piastrine almeno 100 x10(9)/L. - Proteina C-reattiva inferiore a 60 mg/L
  • AST/ALT non superiore a 2xULN quando il paziente non presenta una malattia metastatica nel fegato o non superiore a 5xULN quando il paziente presenta una malattia metastatica nel fegato. o Bilirubina non superiore a 1,5xULN quando il paziente non ha una malattia metastatica nel fegato o non superiore a 2xULN quando il paziente ha una malattia metastatica nel fegato
  • Albumina non inferiore a 30 g/L. - INR entro il livello normale
  • Creatinina non superiore a 1,5xULN
• La donna in età fertile (WOCBP) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• Il WOCBP utilizzerà un metodo adeguato per evitare la gravidanza per un periodo di 26 settimane (che include i 30 giorni richiesti più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose di terapia
• La donna non sta allattando
• L'uomo sessualmente attivo con WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 26 settimane (che include il tempo necessario per garantire la durata del turnover dello sperma più il tempo necessario affinché i farmaci sperimentali subiscano cinque metà- vite) dopo l'ultima dose di terapia
• Il modulo di consenso informato firmato e la prevista collaborazione dei pazienti per il trattamento e il follow-up devono essere ottenuti e documentati secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione - Buona pratica clinica e le normative nazionali/locali

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha un carcinoma colorettale metastatico dMMR/MSI.
• Paziente con malattia metastatica inizialmente resecabile per la quale la terapia neoadiuvante è ritenuta superflua.
• Il paziente ha una malattia metastatica sopradiaframmatica come unica sede.
• Il paziente ha metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche (il paziente deve essere privo di sintomi senza l'uso di corticosteroidi).
• Il paziente ha vissuto un periodo inferiore a 6 mesi dall'interruzione della chemioterapia contenente oxaliplatino neoadiuvante o adiuvante.
• Il paziente non è idoneo per le dosi di chemioterapia complete (100%) al primo ciclo di trattamento.
• Il paziente ha un deficit parziale o completo di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
• - Il paziente è stato sottoposto a radioterapia contro l'unica lesione misurabile entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• - Il paziente presenta una condizione medica trattata con farmaci anticoagulanti che non possono essere sostituiti da eparina a basso peso molecolare o da un anticoagulante orale diretto durante il trattamento attivo in studio.
• Il paziente ha un disturbo del sistema nervoso peggiore del grado 1 CTCAE.

• Il paziente ha una condizione medica che gli precluderà la terapia del blocco del checkpoint immunitario, come ad esempio:

  • Epatite B attiva o cronica o epatite C. - Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana o malattie correlate all'immunodeficienza acquisita.
  • Diagnosi di immunodeficienza o condizione medica che richiede steroidi sistemici o altre forme di terapia immunosoppressiva.
  • Malattia autoimmune che ha richiesto una terapia sistemica negli ultimi 2 anni.
  • Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dal ricevimento della terapia in studio.
  • Infezione attiva o infezione cronica che richiede antibiotici soppressivi cronici.
  • Storia nota di precedente diagnosi di tubercolosi.
• - Pazienti con uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose della terapia in studio, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non superano 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente.

• Il paziente presenta qualsiasi condizione medica o necessità di utilizzare farmaci, come elencato nell'RCP di ciascun prodotto medico sperimentale (IMP), che gli impedirà di ricevere un trattamento con IMP, come ad esempio:

  • Anemia perniciosa o anemie dovute a carenza di vitamina B12 (controindicazioni per l'acido folinico elencate nel RCP).
  • Una nota completa assenza di attività DPD.
  • È stato trattato con brivudina, sorivudina o loro analoghi chimicamente correlati, che sono potenti inibitori dell'enzima DPD che degrada il fluorouracile. Il fluorouracile non deve essere assunto entro 4 settimane dal trattamento con brivudina, sorivudina o loro analoghi chimicamente correlati.
  • Altre controindicazioni per gli IMP elencate nel RCP sono coperte da altri criteri di esclusione.
• - Il paziente è stato sottoposto a trattamento con qualsiasi IMP che possa interferire con il trattamento in studio entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Il paziente ha ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti IMP dello studio.
• Il paziente ha una storia di altri tumori maligni precedenti, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo, del cancro cervicale in stadio IB, del cancro della prostata in stadio I considerato non necessario da trattare e di un altro tumore maligno che è stato trattato con intento curativo più di 5 anni fa e non ha avuto ricadute in seguito.
• Il paziente ha una significativa malattia cardiaca, polmonare o di altro tipo che limiterebbe l'attività della vita quotidiana o la sopravvivenza.
• La paziente è incinta o sta allattando.
• Il paziente ha qualsiasi altro motivo, secondo l'opinione dello sperimentatore clinico, per non partecipare allo studio.