Studie HX008 ve srovnání s chemoterapií v první linii léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem MSI-H/dMMR

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), porozumět studii, být ochoten se řídit a být schopen dokončit všechny testovací postupy;
2. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu;
3. Subjekty s kolorektálním karcinomem potvrzeným histologií jsou stádium IV podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging nádoru/uzliny/metastázy kolorektálního karcinomu (TNM) v roce 2017;
4. Potvrzený stav MSI-H/dMMR centrální laboratoří;
5. Žádná předchozí systémová léčba metastatického kolorektálního karcinomu; subjekty dostávající neoadjuvantní/adjuvantní léčbu s progresí onemocnění by měly být dokončeny > 6 měsíců před zařazením do neoadjuvantní/adjuvantní léčby.
6. Má alespoň jednu měřitelnou extrakraniální lézi (léze s nejdelším průměrem ≥ 10 mm nebo lymfatické uzliny s krátkým průměrem ≥ 15 mm) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST1.1), která nebyla léčena lokální léčbou (léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie mohou být také nepovinné, pokud je potvrzena progrese);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
8. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů;

9. Má dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně ((14 dní před krevní rutinou nejsou povoleny žádné krevní transfuze, žádné buněčné růstové faktory a/nebo léky zvyšující krevní destičky), aby splnil následující standardy laboratorních vyšetření:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×10^9/l
   2. Počet bílých krvinek (WBC)≥3×10^9/l
   3. Počet krevních destiček (PLT)≥100×10^9/L
   4. Hemoglobin (HGB)≥90 g/l
   5. Sérový kreatinin (Scr) ≤1,5×ULN
   6. Alaninaminotransferáza (ALT) 、aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5× (horní hranice normy, ULN) . Pacienti s metastázami v játrech vyžadují ALT a AST≤5×ULN,
   7. TBIL≤1,5×ULN
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2×ULN; nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN; (kromě pacientů na antikoagulační léčbě);
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před první dávkou zkušební léčby. Reprodukční muži a ženy ve fertilním věku jsou ochotni přijmout adekvátní antikoncepční opatření (jako je perorální antikoncepce, intrauterinní antikoncepce, sexuální abstinence nebo bariérová antikoncepce kombinovaná se spermicidem) od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 12 měsíců po posledním podání zkušebního léku. ;
11. Informovaný souhlas byl podepsán dobrovolně a očekávaná shoda byla dobrá.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba metastatického kolorektálního karcinomu (byli zařazeni jedinci, kteří dostávali neoadjuvantní/adjuvantní léčbu s progresí onemocnění, měli by být dokončeni > 6 měsíců před neoadjuvantní/adjuvantní léčbou.)
2. Subjekty, u kterých byla diagnostikována jakákoli jiná malignita během 5 let před randomizací, s výjimkou malignit s nízkým rizikem metastáz a úmrtí (5leté přežití > 90 %), jako je adekvátně bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku a jiných karcinomů in situ;
3. měl předchozí léčbu jakýmkoli anti-PD-1, anti-PD-L1, PD-L2 nebo CTLA-4 činidlem nebo jakýmkoli jiným lékem cíleným na kostimulaci T buněk nebo dráhu imunitního kontrolního bodu;
4. Má aktivní autoimunitní onemocnění (kromě psoriázy), které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (např. kortikosteroidy nebo imunosupresiva). S výjimkou alternativních terapií (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy);

5. Potřeba dostávat systémové kortikosteroidy (dávka ekvivalentní > 10 mg prednisonu/den) nebo jiná imunosupresiva do 14 dnů před zařazením do studie nebo během období studie. Ti, kteří splňují následující podmínky, jsou způsobilí:

   1. Lokálně vnější použití nebo inhalační kortikosteroidy;
   2. krátkodobé (≤ 7 dní) užívání glukokortikoidů k ​​prevenci nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění;
6. podstoupil předchozí radiační terapii nebo se nezlepšil (≤ 1. stupeň nebo výchozí stav) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí radiační terapie;
7. podstoupil významnou operaci, otevřenou biopsii nebo těžké trauma během 4 týdnů před randomizací; Definice velkého chirurgického zákroku: k provedení této studie jsou vyžadovány minimálně 3 týdny pooperační doby zotavení, jakákoli AE související s ranou musí být vyřešena před randomizací;
8. Má závažnou infekci během 4 týdnů nebo aktivní infekci vyžadující IV infuzi nebo perorální podání antibiotik během 2 týdnů před randomizací;
9. Zúčastnil se klinických studií jiných léků nebo zařízení během 4 týdnů před randomizací;
10. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu nebo zjištěné během screeningu;
11. Má nekontrolovaný ascites vyžadující opakovanou drenáž, pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek;
12. Má neúplnou střevní obstrukci, aktivní gastrointestinální krvácení nebo perforaci;
13. Má v anamnéze nebo současnou intersticiální pneumonii nebo současnou léčbu neinfekční pneumonitidy kortikosteroidy

14. Má nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    1. srdeční selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třídy II
    2. nestabilní angina pectoris
    3. má infarkt myokardu do 1 roku
    4. supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie s klinickým významem špatně kontrolované bez nebo navzdory klinické intervenci;
15. Má nekontrolovaná systémová onemocnění, například diabetes (plazmatická glukóza nalačno ≥ 10 mmol/l nebo hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
16. Subjekty s aktivní tuberkulózou;
17. Infekce virem lidské imunodeficience v anamnéze, onemocnění získané nebo vrozené imunodeficience, transplantace orgánů nebo transplantace kmenových buněk;
18. Subjekty s chronickou hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C. Kromě nosičů viru hepatitidy B nebo pacientů se stabilní hepatitidou B po medikamentózní léčbě s titrem DNA ne vyšším než 500 IU/ml nebo počtem kopií
19. Je známo, že je alergický na makromolekulární proteinová činidla nebo monoklonální protilátky. Je známo, že má v anamnéze závažné alergie na některý z chemoterapeutických léků ve studii;
20. závislost na alkoholu nebo zneužívání drog během posledního 1 roku;
21. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby. Subjektům je povoleno dostávat inaktivované vakcíny včetně vakcín proti sezónní chřipce, intranazální vakcíny proti chřipce nejsou povoleny;
22. Přítomnost jiných závažných fyzických nebo duševních onemocnění nebo abnormální laboratorní testy, které mohou zvýšit riziko subjektů ve studii nebo narušit výsledky studie, a vědci se domnívají, že pacienti, kteří nejsou vhodní k účasti ve studii z jiných důvodů.