En studie av HX008 sammenlignet med kjemoterapi i førstelinjebehandling av pasienter med MSI-H/dMMR metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Signer frivillig skjemaet for informert samtykke (ICF), forstå studien, vær villig til å følge og være i stand til å fullføre alle testprosedyrer;
2. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år på dagen for signering av skjemaet for informert samtykke;
3. Personer med kolorektal kreft bekreftet av histologi er stadium IV i henhold til den åttende utgaven av American Joint Committee on Cancer (AJCC) kolorektal kreft tumor/node/metastase (TNM) iscenesettelse i 2017;
4. Bekreftet MSI-H/dMMR-status av sentrallaboratoriet;
5. Ingen tidligere systemisk behandling for metastatisk tykktarmskreft; forsøkspersoner som fikk neoadjuvant/adjuvant terapi med sykdomsprogresjon bør være fullført > 6 måneder før neoadjuvant/adjuvant terapi ble registrert.
6. Har minst én målbar ekstrakraniell lesjon (lesjoner med lengste diameter ≥ 10 mm, eller lymfeknuter med kort diameter ≥ 15 mm) i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1(RECIST1.1), som ikke har blitt behandlet med lokal behandling(Lesjoner lokalisert i området for tidligere strålebehandling kan også valgfritt hvis progresjonen er bekreftet);
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1;
8. Estimert forventet levealder på ≥12 uker;

9. Har tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon ((ingen blodtransfusjoner tillatt i 14 dager før blodrutine, ingen cellevekstfaktorer eller/og blodplatehevende legemidler) for å oppfylle følgende laboratorieundersøkelsesstandarder:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,5×10^9/L
   2. Antall hvite blodlegemer (WBC)≥3×10^9/L
   3. Blodplateantall (PLT)≥100×10^9/L
   4. Hemoglobin (HGB)≥90 g/L
   5. Serumkreatinin (Scr) ≤1,5×ULN
   6. Alaninaminotransferase (ALT) 、Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5× (øvre normalgrense, ULN). Pasienter med levermetastaser krever ALAT og AST≤5×ULN,
   7. TBIL≤1,5×ULN
   8. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2×ULN; eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN;(unntatt for pasienter på antikoagulantbehandling);
10. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 72 timer før første dose av prøvebehandling. Reproduktive menn og kvinner i fertil alder er villige til å ta adekvate prevensjonstiltak (som orale prevensjonsmidler, intrauterine prevensjonsmidler, seksuell avholdenhet eller barriereprevensjonsmidler kombinert med sæddrepende middel) fra de signerer skjemaet for informert samtykke til 12 måneder etter siste administrering av prøvemedisinen ;
11. Det informerte samtykket ble frivillig signert og forventet etterlevelse var god.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk behandling for metastatisk tykktarmskreft (pasienter som mottok neoadjuvant/adjuvant behandling med sykdomsprogresjon bør fullføres > 6 måneder før neoadjuvant/adjuvant terapi ble registrert.)
2. Pasienter diagnostisert med annen malignitet innen 5 år før randomisering, bortsett fra maligniteter med lav risiko for metastasering og død (5-års overlevelsesrate > 90%), slik som tilstrekkelig basalcelle- eller plateepitelkreft eller karsinom in situ av livmorhalsen og andre karsinomer in situ;
3. Hadde tidligere behandling med et hvilket som helst anti-PD-1-, anti-PD-L1-, PD-L2- eller CTLA-4-middel eller et hvilket som helst annet medikament målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktvei;
4. Har aktiv autoimmun sykdom (bortsett fra psoriasis), som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene ((f.eks. kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Bortsett fra alternative terapier (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt);

5. Behov for å motta systemiske kortikosteroider (dose tilsvarende > 10 mg prednison/dag) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før påmelding eller i løpet av studieperioden. De under følgende betingelser er kvalifisert:

   1. Lokalt ekstern bruk eller inhalerte kortikosteroider;
   2. kortvarig (≤ 7 dager) bruk av glukokortikoider for forebygging eller behandling av ikke-autoimmune allergiske sykdommer;
6. Har hatt tidligere strålebehandling eller har ikke kommet seg (≤ grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hendelser (AE) på grunn av en tidligere strålebehandling;
7. Har mottatt en betydelig operasjon, åpen biopsi eller alvorlig traume innen 4 uker før randomisering; Definisjon av større kirurgi: minimum 3 uker med postoperativ restitusjonstid er nødvendig for å gjennomgå denne studien, enhver sårrelatert bivirkning må løses før randomisering;
8. Har alvorlig infeksjon innen 4 uker eller aktiv infeksjon som krever IV-infusjon eller oral administrering av antibiotika innen 2 uker før randomisering;
9. Har deltatt i andre kliniske studier med legemidler eller utstyr innen 4 uker før randomisering;
10. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt eller funnet under screening;
11. Har ukontrollert ascites som krever gjentatt drenering, pleural effusjon eller perikardiell effusjon;
12. Har ufullstendig tarmobstruksjon, aktiv gastrointestinal blødning eller perforering;
13. Har en historie eller nåværende interstitiell lungebetennelse, eller nåværende ikke-infeksiøs pneumonittbehandling med kortikosteroider

14. Har ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

    1. hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II
    2. ustabil angina pectoris
    3. har hjerteinfarkt innen 1 år
    4. supraventrikulære eller ventrikulære arytmier med klinisk betydning dårlig kontrollert uten eller til tross for klinisk intervensjon;
15. Har ukontrollerte systemiske sykdommer, for eksempel diabetes (fastende plasmaglukose ≥ 10 mmol/L eller hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
16. Personer med aktiv tuberkulose;
17. Anamnese med humant immunsviktvirusinfeksjon, ervervet eller medfødt immunsviktsykdom, organtransplantasjon eller stamcelletransplantasjon;
18. Personer med kronisk hepatitt B eller aktiv hepatitt C. Unntatt hepatitt B-virusbærere eller de med stabil hepatitt B etter medikamentell behandling med DNA-titer ikke høyere enn 500 IE/ml eller kopinummer
19. Kjent for å være allergisk mot makromolekylære proteinmidler eller monoklonale antistoffer. Kjent for å ha en historie med alvorlige allergier mot noen av cellegiftmedisinene i studien;
20. Alkoholavhengighet eller narkotikamisbruk i løpet av det siste året;
21. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling. Forsøkspersoner har lov til å motta inaktiverte vaksiner inkludert de for sesonginfluensa, intranasale influensavaksiner er ikke tillatt;
22. Tilstedeværelse av annen alvorlig fysisk eller psykisk sykdom eller unormale laboratorietester som kan øke risikoen for forsøkspersoner i studien, eller forstyrre studieresultatene, og forskerne mener at pasienter som ikke er egnet til å delta i studien av andre årsaker.