Un estudio de HX008 en comparación con la quimioterapia en el tratamiento de primera línea de sujetos con cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el Formulario de consentimiento informado (ICF), comprender el estudio, estar dispuesto a seguir y poder completar todos los procedimientos de prueba;
2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años el día de la firma del formulario de consentimiento informado;
3. Los sujetos con cáncer colorrectal confirmado por histología están en etapa IV según la 8.ª edición de la estadificación de tumor/nódulo/metástasis (TNM) de cáncer colorrectal del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC) en 2017;
4. Estado de MSI-H/dMMR confirmado por el laboratorio central;
5. Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal metastásico; los sujetos que recibieron terapia neoadyuvante/adyuvante con progresión de la enfermedad deben completarse > 6 meses antes de que se inscribiera la terapia neoadyuvante/adyuvante.
6. Tiene al menos una lesión extracraneal medible (Lesiones con el diámetro más largo ≥ 10 mm o ganglios linfáticos con un diámetro corto ≥ 15 mm) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST1.1), que no haya sido tratado con tratamiento local (las lesiones localizadas en el área de radioterapia previa también pueden ser opcionales si se confirma la progresión);
7. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
8. Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas;

9. Tiene suficiente función de órganos y médula ósea ((no se permiten transfusiones de sangre durante 14 días antes de la rutina de sangre, no hay factores de crecimiento celular o medicamentos que aumentan las plaquetas) para cumplir con los siguientes estándares de examen de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5×10^9/L
   2. Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3 × 10 ^ 9 / L
   3. Recuento de plaquetas (PLT)≥100×10^9/ L
   4. Hemoglobina (HGB)≥90 g/L
   5. Creatinina sérica (Scr) ≤1.5×LSN
   6. Alanina aminotransferasa (ALT) 、 Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5× (límite superior de lo normal, ULN) . Los pacientes con metástasis hepáticas requieren ALT y AST≤5×LSN,
   7. TBIL≤1.5×LSN
   8. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2×ULN; o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 × ULN; (excepto para pacientes en terapia anticoagulante);
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los hombres y mujeres en edad fértil están dispuestos a tomar medidas anticonceptivas adecuadas (como anticonceptivos orales, anticonceptivos intrauterinos, abstinencia sexual o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) desde que firman el formulario de consentimiento informado hasta 12 meses después de la última administración del fármaco del ensayo. ;
11. El consentimiento informado se firmó voluntariamente y el cumplimiento esperado fue bueno.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo para el cáncer colorrectal metastásico (los sujetos que recibieron terapia neoadyuvante/adyuvante con progresión de la enfermedad deben completar > 6 meses antes de que se inscriba la terapia neoadyuvante/adyuvante).
2. Sujetos diagnosticados con cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos a la aleatorización, a excepción de neoplasias malignas con bajo riesgo de metástasis y muerte (tasa de supervivencia a 5 años > 90 %), como cáncer de piel de células basales o de células escamosas adecuadamente o carcinoma in situ de el cuello uterino y otros carcinomas in situ;
3. Haber recibido tratamiento previo con cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1, PD-L2 o CTLA-4 o cualquier otro fármaco dirigido a la coestimulación de las células T o la vía del punto de control inmunitario;
4. Tiene una enfermedad autoinmune activa (excepto la psoriasis), que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (por ejemplo, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Excepto por terapias alternativas (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria);

5. Necesidad de recibir corticosteroides sistémicos (dosis equivalente a > 10 mg de prednisona/día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o durante el período de estudio. Son elegibles quienes cumplan con las siguientes condiciones:

   1. Corticosteroides inhalados o de uso externo localmente;
   2. uso a corto plazo (≤ 7 días) de glucocorticoides para la prevención o tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes;
6. Ha recibido radioterapia previa o no se ha recuperado (≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos (EA) debido a una radioterapia previa;
7. Ha recibido una cirugía significativa, una biopsia abierta o un trauma severo dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización; Definición de cirugía mayor: se requiere un mínimo de 3 semanas de tiempo de recuperación postoperatoria para someterse a este estudio, cualquier AA relacionado con la herida debe resolverse antes de la aleatorización;
8. Tiene infección grave dentro de las 4 semanas o infección activa que requiere infusión intravenosa o administración oral de antibióticos dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización;
9. Ha participado en otros ensayos clínicos de medicamentos o dispositivos dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización;
10. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa o detectada durante la detección;
11. Tiene ascitis no controlada que requiere drenaje repetido, derrame pleural o derrame pericárdico;
12. Tiene obstrucción intestinal incompleta, hemorragia gastrointestinal activa o perforación;
13. Tiene antecedentes o actual de neumonía intersticial, o tratamiento actual de neumonitis no infecciosa con corticoides

14. Tiene una enfermedad cardiovascular no controlada, que incluye pero no se limita a:

    1. Insuficiencia cardíaca superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA)
    2. angina de pecho inestable
    3. tiene infarto de miocardio dentro de 1 año
    4. arritmias supraventriculares o ventriculares con importancia clínica mal controladas sin o a pesar de la intervención clínica;
15. Tiene enfermedades sistémicas no controladas, por ejemplo, diabetes (Glucosa plasmática en ayunas ≥ 10 mmol/L o hipertensión (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
16. Sujetos con tuberculosis activa;
17. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita, trasplante de órganos o trasplante de células madre;
18. Sujetos con hepatitis B crónica o hepatitis C activa. Excepto portadores del virus de la hepatitis B o aquellos con hepatitis B estable después del tratamiento farmacológico con título de ADN no superior a 500 UI/ml o número de copias
19. Conocido por ser alérgico a los agentes de proteínas macromoleculares o anticuerpos monoclonales. Se sabe que tiene antecedentes de alergias graves a cualquiera de los medicamentos de quimioterapia del estudio;
20. Dependencia del alcohol o abuso de drogas en el último año;
21. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Los sujetos pueden recibir vacunas inactivadas, incluidas las vacunas contra la influenza estacional, no se permiten las vacunas intranasales contra la influenza;
22. Presencia de otras enfermedades físicas o mentales graves o pruebas de laboratorio anormales que pueden aumentar el riesgo de los sujetos en el estudio o interferir con los resultados del estudio, y los investigadores creen que los pacientes no son aptos para participar en el ensayo por otras razones.