Prospektivní, multicentrická studie fáze II s přípravkem Ibrutinib plus Venetoclax u pacientů s clearance kreatininu >= 30 ml/min, kteří mají relaps nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémii (RR-CLL) s aberacemi TP53 nebo bez nich

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaná CLL nebo SLL vyžadující léčbu podle kritérií IWCLL poté, co byla refrakterní na terapii první linie, nebo po recidivě po počáteční terapii.

  • Věk minimálně 18 let.

  • Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >0,75 x 109/l
    • Počet krevních destiček >30 000 /μL 30 x 109/L.
    • Hemoglobin >8,0 g/dl (5 mmol/l) Pokud nelze přímo připsat CLL infiltraci kostní dřeně, prokázané biopsií kostní dřeně
  • Clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/min vypočtená podle upraveného vzorce Cockcrofta a Gaulta nebo přímo měřená pomocí 24hodinového sběru moči.

  • Přiměřená funkce jater, jak je uvedeno

    • Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
    • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
    • Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normální poměr (INR) <1,5 x ULN a PTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) <1,5 x ULN (pokud abnormality nesouvisejí s koagulopatií nebo krvácivou poruchou).
  • Negativní sérologické vyšetření na hepatitidu B (HBsAg negativní a anti-HBc negativní; pacienti pozitivní na anti-HBc mohou být zařazeni, pokud je PCR na HBV DNA negativní a HBV-DNA PCR se provádí každý měsíc do 12 měsíců po poslední dávce), negativní testování pro hepatitidu C RNA do 42 dnů před registrací.
  • WHO/ECOG výkonnostní stav 0-3 (příloha C), stadium 3, pouze pokud lze přičíst CLL.
  • Negativní těhotenský test při vstupu do studie (u žen ve fertilním věku).
  • Mužské a ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím obou vysoce účinných metod antikoncepce (např. implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], úplná abstinence nebo sterilizovaný partner) a bariérová metoda (např. poslední dávka studovaného léku.
  • Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
  • Písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí léčba ibrutinibem a/nebo venetoklaxem.
• Transformace CLL (Richterova transformace).
• Pacienti s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
• Malignity jiné než CLL v současnosti vyžadují systémovou terapii nebo nejsou léčeny s kurativním záměrem před kurativní léčbou nebo vykazují známky progrese po kurativní léčbě.
• Známá alergie na inhibitory xantinoxidázy a/nebo rasburikázu.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie).
• Nekontrolovaná nebo aktivní infekce.
• Pacienti vyžadující léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A (viz příloha K). nebo antikoagulační léčba warfarinem nebo fenoprokumonem nebo jinými antagonisty vitaminu K. Upozornění: Pacienti léčení NOAC mohou být zařazeni, ale musí být řádně informováni o potenciálním riziku krvácení při léčbě ibrutinibem.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před registrací.
• Použití zkoumaných látek, které by mohly interferovat se studovaným lékem během 28 dnů před registrací.
• Očkování živými vakcínami do 28 dnů před registrací
• Steroidní terapie během 7 dnů před registrací, s výjimkou inhalačních steroidů pro astma, topických steroidů, steroidů až do 25 mg prednisolonu denně ke kontrole autoimunitních jevů nebo substitučních/stresových kortikosteroidů.
• Těhotné ženy a kojící matky.
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické a geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování.