Senolytika ke zlepšení léčby osteoporózy (SENIOR)

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy (menopauza > 5 let a FSH a LH v postmenopauzálním rozmezí) ve věku 60–90 let se zvýšeným rizikem zlomenin podle WHO 10 let absolutní nástroj pro hodnocení rizika zlomenin (FRAX)

  1. osteopenie (ICD10 DM858A) na základě T-skóre ≤ -2 až -2,5 na celém krčku kyčle/femorální kosti nebo bederní páteři (FRAX skóre v rozmezí 10-70)
  2. osteopenie (ICD10 DM858A) na základě T-skóre < -1 až -2,5 a zlomeniny z křehkosti kdykoli (s výjimkou zlomenin kyčle a obratlů za poslední 2 roky) (FRAX v rozmezí 11-68)
  3. osteoporóza (ICD10 DM819) na základě T-skóre mezi >-3 a ≤ -2,5, která zahrnuje kandidáty vhodné pro konvenční léčbu osteoporózy, kteří však preferují účast ve studii, přestože jsou kandidáty na konvenční léčbu osteoporózy, nebo kandidáty, kteří nemohou být léčena konvenčními terapiemi kvůli kontraindikacím.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• DXA kyčle nebo páteře není možné, např. kvůli protéze
• Neschopnost poskytnout vzorky krve nalačno
• Primární hyperparatyreóza
• Nedostatek vitaminu D (<50 nM) (opakovaný test po substituci je přijatelný)
• Známé poruchy ovlivňující metabolismus kostí, např. nekontrolovaná tyreotoxikóza, chronické onemocnění ledvin definované jako eGFR <30 nebo jaterní dysfunkce, revmatismus, celiakie/malabsorpce, hypogonadismus, těžká CHOPN, hypopituitarismus, Cushingova choroba, nekontrolovaný diabetes (HbA1c > 58 mmol/mol) .
• Antiresorpční nebo kostní anabolické léky za poslední 2 roky (5 let při léčbě kyselinou zoledronovou)
• Souběžná léčba, o které je známo, že ovlivňuje metabolismus kostí, např. glukokortikoidy (systémová léčba), anabolické steroidy atd.
• Subjekty užívající následující další léky, pokud nemohou být drženy alespoň 2 dny před a během podávání D+Q: digoxin, lithium, všechny statiny, repaglidin, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, methotrexát, kortikosteroidy, eluxadolin, eltrombopag, nitroglycerin, pioglitazon, glyburid, enzalutamid, ezetimib, kolchicin, imatinib, cyklosporin, takrolimus, sirolimus, karbamazepin, flekainid, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, celinoxibthioamin, desetimibthiofylin, warfarfar ine, venlafaxin, tizanidin, atomoxetin, vorikonazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, klozapin, cyklobenzaprin, mexiletin, olanzapin, ondansetron
• Subjekty užívající léky, které jsou citlivé na substráty nebo substráty s úzkým terapeutickým rozsahem pro CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2D6 nebo silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus nebo sirolimus). Pokud jsou antimykotika nezbytná z hlediska infekčního onemocnění, pak budou povolena pouze v případě, že jejich hladiny jsou terapeutické.
• Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy a neochotné přerušit terapii na dva dny před a během období dávkování studovaného léku.
• Antiarytmické léky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QTc
• Léčba inhibitorem tyrosinkinázy
• Subjekty s abnormálním kompletním krevním obrazem (klinicky nevýznamné změny by byly přijatelné na základě úsudku vyšetřovatelů)
• Subjekty užívající protidestičkové látky (Clopidogrel; Dipyridamol + ASA; ASA, Ticagrelor; Prasugrel; Ticlopidin nebo jiné), kteří nejsou schopni nebo ochotni snížit nebo přerušit léčbu před a během období dávkování studovaného léku a odběru kostních biopsií. Subjekty mohou pokračovat ve svém předchozím režimu mezi obdobími dávkování studovaného léku.
• Známá alergie na dasatinib, kvercetin nebo nikotinamid ribosid
• Subjekty užívající následující antimikrobiální látky: aminoglykosidy, azolová antimykotika (flukonazol, mikonazol, vorikonazol, itrakonazol), makrolidy (klaritromycin, erythromycin), antivirotika (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasprevir)vir/grazoprevir
• Přítomnost jakéhokoli stavu, o kterém se zkoušející domnívá, že by subjekt vystavil riziku nebo by mu zabránil úspěšně dokončit všechny aspekty studie, např. srdeční selhání, malignita atd.
• QTc > 470 ms
• Neschopnost užívat perorální léky
• Studie vyloučí subjekty s neschopností mluvit a rozumět dánsky a s neschopností spolupracovat