MB-CART19.1 r/r CD19+ B-buněčné malignity (BCM)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví musí mít r/r CD19-exprimující ALL nebo NHL/CLL
• Exprese CD19 musí být detekována na maligních buňkách průtokovou cytometrií (leukémie, maligní výpotek u NHL) nebo imunohistochemií (NHL);
• Věk ≥ 1 rok (pokud to ošetřující zkoušející uzná za vhodné);
• Absolutní počet CD3+ T buněk ≥100/μl;
• ECOG výkonnostní skóre 0-2, pokud je >16 let, nebo Lanskyho výkonnostní skóre >50, pokud ≤16 let při screeningu;
• Žádná aktivní hepatitida B, hepatitida C, HIV1/2;
• Žádný plodný potenciál nebo negativní těhotenský test při screeningu a před chemoterapií u žen ve fertilním věku;
• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas/souhlas pacientů
• a splňují následující kritéria specifická pro onemocnění:

VŠECHNO:

• pacienti s >5 % blastů v BM (M2 nebo M3) po alespoň jedné standardní chemoterapii a jednom záchranném režimu, kteří nejsou vhodní pro alogenní transplantaci kmenových buněk (alloSCT) nebo mají aktivitu refrakterního onemocnění vylučující alloSCT v tuto chvíli, nebo
• pacienti, u kterých došlo k relapsu po alloSCT alespoň 100 dní po transplantaci, bez známek aktivní GVHD a kteří již neužívají imunosupresiva po dobu alespoň 30 dní před zařazením.
• pacientů s Ph+ ALL, pokud netolerují léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), nebo pokud mají r/r onemocnění po léčbě alespoň 2 různými TKI.
• Všichni pacienti s kombinovaným relapsem kostní dřeně a CNS a/nebo varlat jsou způsobilí pouze tehdy, pokud bylo extramedulární onemocnění v době zařazení úspěšně odstraněno konvenční terapií (např. intratekální chemoterapie, orchiektomie).

Pediatrická agresivní NHL (1-17 let):

• pacientů po alespoň jedné záchranné chemoterapii jako most k alloSCT popř
• pacienti nezpůsobilí pro alloSCT popř
• pacienti, u kterých došlo k relapsu po alloSCT alespoň 100 dnů po transplantaci, bez známek aktivní GVHD a kteří již neužívají imunosupresiva po dobu alespoň 30 dnů před zařazením.
• pacienti s onemocněním CNS (kromě izolovaného lymfomu CNS) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud bylo onemocnění v době zařazení úspěšně odstraněno intratekální chemoterapií.

NHL pro dospělé:

• pacientů po alespoň jedné standardní chemoterapii a jednom záchranném režimu jako most k alloSCT popř
• pacientů, kteří nejsou způsobilí pro alloSCT popř
• pacienti, u kterých došlo k relapsu po alloSCT alespoň 100 dní po transplantaci, bez známek aktivní GVHD a kteří již neužívají imunosupresiva po dobu alespoň 30 dní před zařazením.
• pacienti s onemocněním CNS (kromě izolovaného lymfomu CNS) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud bylo onemocnění v době zařazení úspěšně odstraněno intratekální chemoterapií.

CLL:

• pacientů s onemocněním r/r poté, co zavedené a schválené možnosti léčby selhaly.
• pacienti, kteří nejsou vhodní nebo vhodní pro konvenční alloSCT.

Kritéria vyloučení:

• Izolovaný CNS nebo testikulární relaps u ALL;
• izolované lymfomy CNS;
• Aktivní solidní mozkové metastázy nebo anamnéza solidních mozkových metastáz
• Současné autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálním postižením CNS;
• Aktivní klinicky významná dysfunkce CNS (včetně, aniž by byl výčet omezující, nekontrolovaných záchvatových poruch, cerebrovaskulární ischemie nebo krvácení, demence, paralýzy);
• Anamnéza dalšího zhoubného nádoru jiného než nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu in situ, pokud není onemocnění ≥ 3 roky;
• Plicní funkce: Pacienti s již existujícím těžkým plicním onemocněním nebo s požadavkem na kyslík > 28 % suplementace O2 nebo aktivními plicními infiltráty na RTG snímku hrudníku;
• Srdeční funkce: Frakční zkrácení < 28 % nebo ejekční frakce levé komory < 50 % echokardiograficky;
• Renální funkce: GFR ≤29 ml/min/1,73 m2 podle CKD-EPI pro pacienty ve věku 18 let (Levey et al. 2009) nebo clearance kreatininu ≤29 ml/min/1,73 m2 podle Schwartzova vzorce (Schwartz et al. 1976) pro pacienty <18 let;
• Jaterní funkce: Pacienti se sérovým bilirubinem > 3násobkem horní hranice normy nebo AST nebo ALT > 5násobkem horní hranice normy, pokud to není podle odhadu zkoušejícího způsobeno leukemickou jaterní infiltrací;
• Rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii;
• Těhotné nebo kojící ženy;

• léky:

  • systémové chemoterapie, kortikosteroidy s výjimkou fyziologického substitučního dávkování, inhibitory tyrosinkinázy (TKI) během 7 dnů před leukaferézou,
  • Fludarabin/klofarabin nebo imunosupresiva a protilátky (např. rituximab, inhibitory kalcineurinu, blinatumomab) nebo hodnocené léky nebo transfuze dárcovských lymfocytů nebo radiační terapie během 30 dnů před aferézou,
  • Alemtuzumab během 3 měsíců před leukaferézou,
  • Výjimka: Intratekální chemoterapie je povolena před léčbou, ale měla by být přerušena u ALL a BL 10 dní před infuzí MB-CART19.1, aby se omezilo riziko neurotoxicity;
• Hypersenzitivita na jakoukoli drogu nebo její složky/nečistoty, která je naplánována nebo pravděpodobně podána během účasti ve studii, např. jako součást povinného protokolu o lymfodepleci, premedikace pro infuzi, záchranná medikace/záchranné terapie pro toxicitu související s léčbou;
• Současné podávání léků je kontraindikováno z jiných důvodů než je přecitlivělost, např. živé vakcíny a fludarabin;
• Kontraindikace postupů souvisejících s hodnocením podle posouzení zkoušejícího, např. lumbální punkce pro odběr vzorků CSF;
• Pacientky ve fertilním věku, které nejsou ochotny praktikovat vysoce účinnou formu antikoncepce od okamžiku zařazení do studie a po dobu 12 měsíců po podání IMP;
• Mužští pacienti s potenciálem otce, kteří nejsou ochotni praktikovat vysoce účinnou formu antikoncepce od okamžiku zařazení do studie a po dobu 12 měsíců po podání IMP;
• Souběžná účast v jiné intervenční studii, která by mohla interagovat s touto studií, např. CAR T zkoušky;
• Mozková dysfunkce, právní nezpůsobilost dospělých pacientů;
• Závazek instituci na soudní nebo úřední příkaz.