CREATE - Cabotegravir a rilpivirinová antiretrovirová terapie v těhotenství

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii pro sebe a dítě.

Poznámka: Všechna pracoviště musí dodržovat všechny platné zásady a postupy IRB/EC; pro weby v USA to zahrnuje jednotné zásady a postupy IRB (sIRB).

• Při screeningu věk 18 let nebo starší.

• Při vstupu důkazy o životaschopném, intrauterinním, jednočetném těhotenství s fetálním ultrazvukem provedeným podle protokolu a v následujících rozmezích odhadovaného gestačního věku (EGA) podle protokolu:

  • Switch Group: EGA mezi 10 0/7 a 19 4/7 týdnem (včetně) při vstupu.
  • Pokračovací skupina: EGA menší nebo rovno 19 4/7 týdnů při vstupu.

Poznámka: Pokud při screeningu podle protokolu nejsou k dispozici adekvátní výsledky ultrazvuku ze zdravotních záznamů, je nutné před vstupem do studie provést ultrazvuk.

• Při vstupu, zamýšlíte porodit ve zdravotnickém zařízení spojeném se studiem, zůstaňte v geografické oblasti studie po dobu předpokládaného sledování a navštěvujte pravidelně plánované studijní návštěvy.

• Potvrzená infekce HIV-1 na základě zdokumentovaného testování dvou vzorků odebraných ze dvou samostatných zkumavek pro odběr krve podle požadavků na vzorek č. 1 a vzorek č. 2. Výsledky testů lze získat ze zdravotních záznamů nebo z testů provedených při screeningu (tj. ze vzorků odebraných do 28 dnů před vstupem):

  • Pro výsledky získané ze zdravotní dokumentace musí být v záznamech studie před vstupem do studie k dispozici odpovídající zdrojová dokumentace, včetně data odběru vzorku, data testování nebo data výsledku testu, názvu provedeného testu/testu a výsledku testu. Požadavky týkající se laboratorních operací (např. Správná klinická laboratorní praxe [GCLP], Dodatky k vylepšení klinické laboratoře [CLIA], Zajištění kvality virologie [VQA]) a související se schválením regulačních úřadů (např. FDA) se nevztahují na výsledky získané z lékařských evidence.
  • Pokud není k dispozici odpovídající zdrojová dokumentace, měl by být vzorek č. 1 a/nebo vzorek č. 2 odebrán během období screeningu studie a testován v určené testovací laboratoři na místě.

Pokud jsou oba vzorky testovány pomocí testů na protilátky, musí být alespoň jeden ze vzorků testován v laboratoři, která pracuje podle pokynů CLIA nebo ekvivalentu (pro pracoviště v USA) nebo GCLP (pro pracoviště v Jižní Africe) a účastní se příslušného externího zajištění kvality program. Pokud se používá testování nukleových kyselin (NAT), musí být proveden alespoň jeden test v místní laboratoři s certifikací CLIA nebo ekvivalentní (pro pracoviště v USA) nebo s certifikací VQA (pro pracoviště v Jižní Africe).

Vzorek č. 1 může být testován pomocí kteréhokoli z následujících:

• Dva rychlé testy na bázi protilátek od různých výrobců nebo založené na různých principech a epitopech (lze použít kombinaci rychlých testů na bázi antigen-protilátka)
• Jeden enzymový imunotest (EIA) nebo Western blot (WB) nebo imunofluorescenční test nebo chemiluminiscenční test
• Jedna HIV-1 DNA polymerázová řetězová reakce (PCR)
• Jedna kvantitativní HIV-1 RNA PCR (nad limitem detekce testu)
• Jedna kvalitativní HIV-1 RNA PCR
• Jeden HIV-1 celkem NAT

Vzorek č. 2 může být testován pomocí kteréhokoli z následujících:

• Rychlý test na bázi protilátek. Pokud je tato možnost použita v kombinaci se dvěma rychlými testy pro vzorek

  #1, alespoň jeden ze tří rychlých testů musí být schválen FDA a třetí rychlý test musí být od třetího výrobce nebo musí být založen na třetím principu nebo epitopu. Mohou být použity rychlé testy založené na kombinaci antigen-protilátka.

• Jeden EIA nebo WB nebo imunofluorescenční test nebo chemiluminiscenční test
• Jedna HIV-1 DNA PCR
• Jedna kvantitativní HIV-1 RNA PCR (nad limitem detekce testu)
• Jedna kvalitativní HIV-1 RNA PCR
• Jeden HIV-1 celkem NAT

Všechny vzorky specifické pro studii testované k určení stavu HIV-1 musí být plná krev, sérum nebo plazma.

Testovací metody a algoritmy HIV-1 musí být pro každé místo schváleny Laboratorním centrem IMPAACT (pro místa financovaná NIAID) nebo Westatem (pro místa financovaná NICHD by měla být schválena FDA, pokud je k dispozici).

• Má alespoň jeden zdokumentovaný plazmatický HIV-1 RNA výsledek nižší než 50 kopií/ml nebo nižší než spodní limit detekce z testu ze vzorku odebraného během tří až devíti měsíců (definovaných jako 90–270 dní) před vstupem .

Poznámka: Viz Vylučovací kritérium 4.2.1 pro další kritérium, které musí být vyhodnoceno k potvrzení adekvátní virové suprese před vstupem.

• Dokumentovaný výsledek plazmatické HIV-1 RNA při screeningu (tj. ze vzorku odebraného během 28 dnů před vstupem) je nižší než 50 kopií/ml.

Poznámka: Laboratorní testy HIV-1 RNA lze opakovat, pokud je výsledek během období screeningu studie větší nebo roven 50 kopiím/ml, ale méně než 200 kopií/ml, přičemž pro určení způsobilosti se použije nejnovější výsledek. Opakované testování virové zátěže by mělo být provedeno do dvou týdnů (14 dnů) od prvního odběru vzorku.

• Nemá žádné známky chronické infekce hepatitidy B na základě testování povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), jádrových protilátek proti hepatitidě B (HbcAb) a povrchových protilátek hepatitidy B (HbsAb) při screeningu (tj. ze vzorku odebraného do 28 dnů před vstupem ); pro zahrnutí je přijatelná jakákoli z následujících tří kombinací výsledků testu:

  • HbsAg negativní, HbcAb negativní, HbsAb negativní
  • HbsAg negativní, HbcAb negativní, HbsAb pozitivní
  • HbsAg negativní, HbcAb pozitivní, HbsAb pozitivní
• Negativní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV ab) při screeningu (tj. ze vzorku odebraného do 28 dnů před vstupem).

• Má následující výsledky laboratorních testů při screeningu (tj. ze vzorku odebraného do 28 dnů před vstupem) na základě klasifikace podle protokolu:

  • Krevní destičky stupně 2 nebo nižší (větší nebo rovné 50 000 buněk/mm3 nebo větší nebo rovné 50,00 x 109 buněk/l)
  • 2. stupeň nebo nižší kreatinin (menší nebo roven 1,8 x horní hranici normy [ULN])
  • Celkový bilirubin stupně 2 nebo nižší (méně než 2,6 x ULN)
  • Stupeň 1 nebo nižší ALT (méně než 2,5 x ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) stupně 1 nebo nižší (méně než 2,5 x ULN)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) stupně 1 nebo nižší (vyšší nebo roven 800 buňkám/mm3)
  • Hemoglobin stupně 2 nebo nižší (vyšší nebo roven 8,5 g/dl)
  • Lipáza 2. nebo nižší (méně než 3 x ULN)

Poznámka: Laboratorní testy lze opakovat během období screeningu studie (tj. do 28 dnů před vstupem), přičemž pro určení způsobilosti se použije poslední výsledek.

• Má QT interval 1. stupně nebo nižší korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) (průměrná hodnota intervalu menší nebo rovna 470 milisekundám, na EKG provedeném třikrát) při screeningu.
• Pro skupinu Switch, na stabilním (tj. nezměněném) režimu perorálního ART po dobu alespoň 90 po sobě jdoucích dnů před vstupem, jak určí zkoušející na místě na základě zprávy účastníka a dostupných lékařských záznamů.

Poznámka: Změny formulace (např. z jedné látky na tabulky s fixní kombinací dávek) a posilovacích látek (např. z kobicistatu na ritonavir) jsou povoleny.

• Pokračovací skupina obdržela první dávku CAB LA + RPV LA v den nebo před datem početí současného těhotenství na základě doporučení v protokolu, nezměnila režim od doby početí a je na vhodných udržovacích dávkách pro Q4W nebo Dávkování Q8W při screeningu, jak určil zkoušející na místě na základě zprávy účastníka a dostupných lékařských záznamů.

Kritéria vyloučení:

• Během devíti měsíců (270 dní) před vstupem, jakékoli měření plazmatické HIV-1 RNA větší nebo rovné 200 kopiím/ml nebo dvě nebo více detekovatelných měření plazmatické HIV-1 RNA větší nebo rovné 50 kopiím/ml alespoň 14 dny od sebe.
• Historie léčby/virologického selhání spojeného s dokumentovanou nebo předpokládanou virovou rezistencí vůči NNRTI nebo INSTI, definovaná jako dvě po sobě jdoucí měření plazmatické HIV-1 RNA větší nebo rovnající se 200 kopiím/ml po počáteční supresi na méně než 50 kopií/ml.
• Má některou z následujících skutečností, jak určil zkoušející na místě na základě zprávy účastníka, klinických důkazů a/nebo dostupných záznamů o prenatální/lékařské péči:
• Kontraindikace CAB nebo RPV (např. historická nebo suspektní rezistence na třídy NNRTI a INSTI na základě dostupných záznamů při screeningu, HSR nebo známá nebo suspektní alergie na složky studovaného produktu).

Poznámka: Pokud se vyskytnou otázky týkající se podezření na rezistenci, měl by se vyšetřovatel místa poradit s CMC před přihlášením účastníka.

• Kontraindikace IM injekce, jako je aktuální zánětlivý stav kůže, který snižuje bezpečnost IM injekcí, nebo dermatologický stav, který může interferovat s interpretací ISR (včetně, ale bez omezení na gluteální implantáty).

Poznámka: Pro zajištění správné techniky intramuskulární injekce je nezbytné použití správné délky jehly na základě velikosti a tvaru těla účastníka. Další informace viz protokol. Vysoký index tělesné hmotnosti (BMI) není považován za vylučující.

• Známé přerušení ARV léčby (více než 30 po sobě jdoucích dnů) během 24 měsíců před vstupem.
• U účastníků na EFV známé přerušení léčby (více než sedm po sobě jdoucích dnů) během 24 měsíců před vstupem.
• Jakékoli použití nevirapinu (kdykoli), včetně, ale bez omezení, režimu s krátkou léčbou k prevenci perinatálního přenosu.
• Při vstupu aktuální použití nebo předpokládaná potřeba terapeutické antikoagulace (např. nízkomolekulární heparin, coumadin, heparin nebo enoxaparin).
• Anamnéza známé nebo suspektní poruchy krvácení.
• Současné těžké poškození jater (třída C) podle Child-Pugh klasifikace.
• Sebevražedné myšlenky nebo pokusy do šesti měsíců od vstupu, na základě dokončení Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
• Nestabilní nebo špatně kontrolovaná záchvatová porucha.
• Známá tuberkulózní infekce.
• Probíhající malignita jiná než Kaposiho sarkom, bazocelulární karcinom nebo resekovaný neinvazivní kožní spinocelulární karcinom nebo cervikální intraepiteliální neoplazie.
• Příznaky naznačující aktivní koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) nebo výsledky testů nebo kontakty, které vyžadují izolaci nebo karanténu podle místní klinické praxe, veřejného zdraví a/nebo pokynů pro kontrolu infekcí.

Poznámka: Potenciální účastníci se symptomy naznačujícími aktivní COVID-19, výsledky testů a/nebo kontakty, které vyžadují karanténu, mohou po vymizení příznaků a splnění příslušných karanténních požadavků pokračovat ve screeningu (nebo být znovu vyšetřeni).

• Je známo, že máte během současného těhotenství některé z následujících, jak určil zkoušející na místě na základě zprávy účastníka, klinických důkazů a/nebo dostupných záznamů o prenatální/lékařské péči:

  • Vícečetné těhotenství
  • Abnormální placenta, včetně placenta previa (úplná) a placenta accreta/increta/percreta
  • Cervikální cerkláž/cervikální inkompetence
  • Abnormální anatomie plodu (podle názoru výzkumníka místa)

• Je známo, že jste v předchozím těhotenství měla některý z následujících stavů, jak určil zkoušející na místě na základě zprávy účastníka, klinických důkazů a/nebo dostupných záznamů o prenatální/lékařské péči:

  • Eklampsie/hemolýza, zvýšené jaterní enzymy a syndrom nízkých krevních destiček (HELLP)
  • Intrauterinní zánik plodu (EGA delší než 20 týdnů) bez známé nerekurentní etiologie
  • Spontánní velmi předčasný porod (méně než 32 týdnů)
  • Velmi nízká porodní hmotnost (LBW) (méně než 1500 g)
  • Cervikální nebo břišní cerkláž v důsledku cervikální neschopnosti
• Při vstupu má nekontrolované komorbidity související s těhotenstvím (např. diabetes s glykémií nalačno vyšší než 200, hypertenze s recidivující systolickou hodnotou vyšší nebo rovnou 160 nebo diastolickou vyšší než 100) podle uvážení zkoušejícího pracoviště.
• Příjem jakýchkoli zakázaných léků do sedmi dnů před vstupem, s výjimkou antivirových látek, které jsou součástí režimu ART účastníka, jak určí zkoušející na místě na základě zprávy účastníka a dostupných lékařských záznamů, viz Příloha IV.

Poznámka: Léky a vakcíny schválené pro nouzové použití (např. vakcíny proti COVID), které nejsou uvedeny v seznamu IMPAACT 2040 Prohibited and Precautionary Medications, nejsou vylučující a mohou být podávány podle standardní péče.

• Zařazeno do jiného klinického hodnocení zkoumaného činidla, zařízení nebo vakcíny.
• Příjem zkoumané látky nebo chemoterapie (aktivní malignita) do 30 dnů před vstupem do studie.
• Dospělý účastník nebo plod trpí jakýmkoli stavem, který by podle názoru zkoušejícího nebo určené osoby způsobil, že by účast ve studii byla nebezpečná, zkomplikovala by interpretaci výsledků studie nebo jinak narušila dosažení cílů studie.