CREATE – Antiretrovirale Therapie mit Cabotegravir und Rilpivirin in der Schwangerschaft

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme für sich selbst und das Kind abzugeben.

Hinweis: Alle Standorte müssen alle geltenden IRB/EC-Richtlinien und -Verfahren befolgen; Für US-Standorte umfasst dies einzelne IRB-Richtlinien und -Verfahren (SIRB).

• Beim Screening mindestens 18 Jahre alt.

• Bei der Einreise Nachweis einer lebensfähigen, intrauterinen Einlingsschwangerschaft mit fetalem Ultraschall, durchgeführt gemäß Protokoll und innerhalb der folgenden geschätzten Gestationsalter-Bereiche (EGA) gemäß Protokoll:

  • Wechselgruppe: EGA zwischen 10 0/7 und 19 4/7 Wochen (einschließlich) bei Eintritt.
  • Fortsetzungsgruppe: EGA kleiner oder gleich 19 4/7 Wochen bei der Einreise.

Hinweis: Wenn aus den Krankenakten beim Screening keine ausreichenden Ultraschallergebnisse gemäß Protokoll vorliegen, muss vor Studienbeginn eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden.

• Bei der Einreise beabsichtigen Sie, in einer mit der Studie verbundenen medizinischen Einrichtung zu liefern, bleiben für die Dauer der voraussichtlichen Nachuntersuchung im geografischen Gebiet der Studie und nehmen an regelmäßig geplanten Studienbesuchen teil.

• Bestätigte HIV-1-Infektion basierend auf dokumentierten Tests von zwei Proben, die aus zwei separaten Blutentnahmeröhrchen gemäß den Anforderungen für Probe Nr. 1 und Probe Nr. 2 entnommen wurden. Testergebnisse können aus medizinischen Unterlagen oder aus Tests beim Screening (d. h. aus Proben, die innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise entnommen wurden) entnommen werden:

  • Für Ergebnisse, die aus medizinischen Unterlagen stammen, muss vor Studienbeginn eine angemessene Quellendokumentation, einschließlich des Datums der Probenentnahme, des Testdatums oder Datums des Testergebnisses, des Namens des durchgeführten Tests/Tests und des Testergebnisses, in den Studienunterlagen verfügbar sein. Anforderungen im Zusammenhang mit dem Laborbetrieb (z. B. Good Clinical Laboratory Practice [GCLP], Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA], Virology Quality Assurance [VQA]) und im Zusammenhang mit Genehmigungen von Aufsichtsbehörden (z. B. FDA) gelten nicht für Ergebnisse, die aus medizinischen Untersuchungen stammen Aufzeichnungen.
  • Wenn keine ausreichende Quellendokumentation verfügbar ist, sollten Probe Nr. 1 und/oder Probe Nr. 2 während des Screening-Zeitraums der Studie entnommen und im dafür vorgesehenen Testlabor des Standorts getestet werden.

Wenn beide Proben mittels Antikörpertests getestet werden, muss mindestens eine der Proben in einem Labor getestet werden, das nach den Richtlinien von CLIA oder gleichwertigen (für US-Standorte) bzw. GCLP-Richtlinien (für südafrikanische Standorte) arbeitet und an einer entsprechenden externen Qualitätssicherung teilnimmt Programm. Wenn Nukleinsäuretests (NAT) verwendet werden, muss mindestens ein Test im CLIA-zertifizierten oder gleichwertigen (für US-Standorte) bzw. VQA-zertifizierten (für südafrikanische Standorte) Labor des Standorts durchgeführt werden.

Probe Nr. 1 kann mit einer der folgenden Methoden getestet werden:

• Zwei schnelle Antikörper-basierte Tests verschiedener Hersteller oder basierend auf unterschiedlichen Prinzipien und Epitopen (kombinierte Antigen-Antikörper-basierte Schnelltests können verwendet werden)
• Ein Enzymimmunoassay (EIA) oder Western Blot (WB) oder Immunfluoreszenzassay oder Chemilumineszenzassay
• Eine HIV-1-DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Eine quantitative HIV-1-RNA-PCR (über der Nachweisgrenze des Tests)
• Eine qualitative HIV-1-RNA-PCR
• Ein HIV-1-Gesamt-NAT

Probe Nr. 2 kann mit einer der folgenden Methoden getestet werden:

• Schnelltest auf Antikörperbasis. Wenn diese Option in Kombination mit zwei Schnelltests für Probe verwendet wird

  Nr. 1: Mindestens einer der drei Schnelltests muss von der FDA zugelassen sein und der dritte Schnelltest muss von einem dritten Hersteller stammen oder auf einem dritten Prinzip oder Epitop basieren. Es können kombinierte Antigen-Antikörper-Schnelltests verwendet werden.

• Ein EIA oder WB oder Immunfluoreszenztest oder Chemilumineszenztest
• Eine HIV-1-DNA-PCR
• Eine quantitative HIV-1-RNA-PCR (über der Nachweisgrenze des Tests)
• Eine qualitative HIV-1-RNA-PCR
• Ein HIV-1-Gesamt-NAT

Alle studienspezifischen Proben, die zur Bestimmung des HIV-1-Status getestet werden, müssen Vollblut, Serum oder Plasma sein.

HIV-1-Testmethoden und -algorithmen müssen für jeden Standort vom IMPAACT Laboratory Center (für NIAID-finanzierte Standorte) oder Westat (für NICHD-finanzierte Standorte) genehmigt werden. Ods sollten, sofern verfügbar, von der FDA zugelassen sein.

• Hat mindestens ein dokumentiertes Plasma-HIV-1-RNA-Ergebnis weniger als 50 Kopien/ml oder weniger als die untere Nachweisgrenze des Tests, und zwar anhand einer Probe, die in den drei bis neun Monaten (definiert als 90–270 Tage) vor der Einreise entnommen wurde .

Hinweis: Weitere Kriterien, die ausgewertet werden müssen, um vor der Einreise eine ausreichende Virussuppression zu bestätigen, finden Sie unter Ausschlusskriterium 4.2.1.

• Dokumentiertes Plasma-HIV-1-RNA-Ergebnis von weniger als 50 Kopien/ml beim Screening (d. h. aus einer Probe, die innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise entnommen wurde).

Hinweis: HIV-1-RNA-Labortests können wiederholt werden, wenn das Ergebnis während des Screening-Zeitraums der Studie größer oder gleich 50 Kopien/ml, aber weniger als 200 Kopien/ml ist, wobei das letzte Ergebnis zur Feststellung der Eignung herangezogen wird. Der wiederholte Viruslasttest sollte innerhalb von zwei Wochen (14 Tagen) nach der ersten Probenentnahme durchgeführt werden.

• Hat keine Hinweise auf eine chronische Hepatitis-B-Infektion, basierend auf den Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HbcAb) und Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HbsAb) beim Screening (d. h. anhand einer Probe, die innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise entnommen wurde). ); Jede der folgenden drei Kombinationen von Testergebnissen ist für die Aufnahme akzeptabel:

  • HbsAg-negativ, HbcAb-negativ, HbsAb-negativ
  • HbsAg-negativ, HbcAb-negativ, HbsAb-positiv
  • HbsAg negativ, HbcAb positiv, HbsAb positiv
• Negatives Testergebnis auf Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV-Ak) beim Screening (d. h. anhand einer Probe, die innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise entnommen wurde).

• Verfügt über die folgenden Labortestergebnisse beim Screening (d. h. anhand einer Probe, die innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise entnommen wurde), basierend auf der Einstufung gemäß Protokoll:

  • Blutplättchen Grad 2 oder niedriger (größer oder gleich 50.000 Zellen/mm3 oder größer oder gleich 50,00 x 109 Zellen/l)
  • Kreatinin Grad 2 oder niedriger (weniger als oder gleich 1,8 x Obergrenze des Normalwerts [ULN])
  • Gesamtbilirubin Grad 2 oder niedriger (weniger als 2,6 x ULN)
  • Grad 1 oder niedriger ALT (weniger als 2,5 x ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) Grad 1 oder niedriger (weniger als 2,5 x ULN)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) Grad 1 oder niedriger (größer oder gleich 800 Zellen/mm3)
  • Hämoglobin Grad 2 oder niedriger (größer oder gleich 8,5 g/dl)
  • Lipase Grad 2 oder niedriger (weniger als 3 x ULN)

Hinweis: Labortests können während des Screening-Zeitraums der Studie (d. h. innerhalb von 28 Tagen vor der Einreise) wiederholt werden, wobei das neueste Ergebnis zur Feststellung der Eignung herangezogen wird.

• Hat beim Screening ein QT-Intervall vom Grad 1 oder niedriger, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) (mittlerer Intervallwert kleiner oder gleich 470 Millisekunden, im dreifach durchgeführten EKG).
• Für die Switch-Gruppe eine stabile (d. h. unveränderte) orale ART-Therapie für mindestens 90 aufeinanderfolgende Tage vor der Einreise, wie vom Prüfarzt vor Ort auf der Grundlage des Teilnehmerberichts und der verfügbaren medizinischen Unterlagen festgelegt.

Hinweis: Änderungen der Formulierung (z. B. von einem Einzelwirkstoff zu Kombinationstabellen mit fester Dosis) und der Verstärkungswirkstoffe (z. B. von Cobicistat zu Ritonavir) sind zulässig.

• Für die Fortsetzungsgruppe erhielt die erste Dosis CAB LA + RPV LA am oder vor dem Datum der Empfängnis der aktuellen Schwangerschaft, basierend auf den Richtlinien im Protokoll, hat seit dem Zeitpunkt der Empfängnis keine Änderung der Therapie vorgenommen und erhält die entsprechenden Erhaltungsdosen für Q4W oder Q8W-Dosierung beim Screening, wie vom Prüfarzt vor Ort auf der Grundlage des Teilnehmerberichts und der verfügbaren medizinischen Unterlagen festgelegt.

Ausschlusskriterien:

• Innerhalb von neun Monaten (270 Tagen) vor der Einreise alle HIV-1-RNA-Werte im Plasma von mindestens 200 Kopien/ml oder zwei oder mehr nachweisbare HIV-1-RNA-Werte im Plasma von mindestens 50 Kopien/ml, mindestens 14 Tage auseinander.
• Behandlungsgeschichte/virologisches Versagen im Zusammenhang mit dokumentierter oder vermuteter Virusresistenz gegen NNRTI oder INSTI, definiert als zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-1-RNA-Messungen von mindestens 200 Kopien/ml nach anfänglicher Unterdrückung auf weniger als 50 Kopien/ml.
• Hat eine der folgenden Eigenschaften, wie vom Prüfarzt vor Ort auf der Grundlage des Teilnehmerberichts, klinischer Beweise und/oder verfügbarer Aufzeichnungen zur vorgeburtlichen/medizinischen Versorgung festgestellt:
• Kontraindikation für CAB oder RPV (z. B. historische oder vermutete Resistenz gegen NNRTI- und INSTI-Klassen basierend auf den verfügbaren Aufzeichnungen beim Screening, HSR oder bekannte oder vermutete Allergie gegen Komponenten des Studienprodukts).

Hinweis: Bei Fragen zu vermuteter Resistenz sollte sich der Prüfer vor Ort mit CMC beraten, bevor er den Teilnehmer einschreibt.

• Kontraindikationen für eine IM-Injektion, wie z. B. eine aktuelle entzündliche Hauterkrankung, die die Sicherheit von IM-Injektionen beeinträchtigt, oder eine dermatologische Erkrankung, die die Interpretation von ISRs beeinträchtigen kann (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gesäßimplantate).

Hinweis: Die Verwendung der richtigen Nadellänge basierend auf der Körpergröße und -form des Teilnehmers ist wichtig, um eine korrekte IM-Injektionstechnik sicherzustellen. Weitere Informationen finden Sie im Protokoll. Ein hoher Body-Mass-Index (BMI) gilt nicht als Ausschluss.

• Bekannte Unterbrechung der ARV-Behandlung (mehr als 30 aufeinanderfolgende Tage) in den 24 Monaten vor der Einreise.
• Für Teilnehmer unter EFV: bekannte Behandlungsunterbrechung (mehr als sieben aufeinanderfolgende Tage) in den 24 Monaten vor der Einreise.
• Jegliche Anwendung von Nevirapin (jeglich), einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Kurzkur zur Verhinderung einer perinatalen Übertragung.
• Bei Eintritt, aktuelle Verwendung oder erwarteter Bedarf an therapeutischer Antikoagulation (z. B. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Coumadin, Heparin oder Enoxaparin).
• Vorgeschichte einer bekannten oder vermuteten Blutungsstörung.
• Aktuelle schwere Leberfunktionsstörung (Klasse C), bestimmt durch die Child-Pugh-Klassifikation.
• Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuch innerhalb von sechs Monaten nach der Einreise, basierend auf dem Ausfüllen der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
• Instabile oder schlecht kontrollierte Anfallserkrankung.
• Bekannte Tuberkulose-Infektion.
• Anhaltende Malignität außer Kaposi-Sarkom, Basalzellkarzinom oder reseziertem, nicht-invasivem Plattenepithelkarzinom der Haut oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie.
• Symptome, die auf eine aktive Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hinweisen, oder Testergebnisse oder Kontakte, die gemäß den Richtlinien der örtlichen klinischen Praxis, der öffentlichen Gesundheit und/oder der Infektionskontrolle eine Isolierung oder Quarantäne erfordern.

Hinweis: Potenzielle Teilnehmer mit Symptomen, die auf eine aktive COVID-19-Erkrankung hinweisen, Testergebnissen und/oder Kontakten, die eine Quarantäne erfordern, können das Screening wieder aufnehmen (oder sich erneut testen lassen), nachdem die Symptome abgeklungen sind und die geltenden Quarantäneanforderungen erfüllt sind.

• Es ist bekannt, dass während der aktuellen Schwangerschaft eines der folgenden Symptome auftrat, wie vom Prüfarzt vor Ort auf der Grundlage des Teilnehmerberichts, klinischer Beweise und/oder verfügbarer Aufzeichnungen zur vorgeburtlichen/medizinischen Versorgung festgestellt:

  • Mehrlingsschwangerschaft
  • Abnormale Plazentation, einschließlich Plazenta praevia (vollständig) und Plazenta accreta/increta/percreta
  • Zervikale Cerclage/zervikale Inkompetenz
  • Abnormale Anatomie des Fötus (nach Meinung des Prüfarztes)

• Es ist bekannt, dass Sie in einer früheren Schwangerschaft eines der folgenden Symptome hatten, wie vom Prüfarzt vor Ort auf der Grundlage des Teilnehmerberichts, klinischer Beweise und/oder verfügbarer Aufzeichnungen zur vorgeburtlichen/medizinischen Versorgung festgestellt:

  • Eklampsie/Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Blutplättchen (HELLP)-Syndrom
  • Intrauteriner fetaler Tod (EGA nach mehr als 20 Wochen) ohne bekannte, nicht wiederkehrende Ätiologie
  • Spontane sehr frühe Entbindung (weniger als 32 Wochen)
  • Sehr niedriges Geburtsgewicht (LBW) (weniger als 1500 g)
  • Zervikale oder abdominale Cerclage aufgrund einer Zervixinsuffizienz
• Bei Eintritt unkontrollierte schwangerschaftsbedingte Komorbiditäten (z. B. Diabetes mit Nüchternblutzucker über 200, Bluthochdruck mit wiederkehrendem systolischem Wert über oder gleich 160 oder diastolischem Wert über 100) nach Ermessen des Prüfarztes vor Ort.
• Erhalt aller verbotenen Medikamente innerhalb von sieben Tagen vor der Einreise, mit Ausnahme von antiviralen Mitteln, die Teil der ART-Therapie des Teilnehmers sind, wie vom Prüfer vor Ort auf der Grundlage des Teilnehmerberichts und der verfügbaren medizinischen Unterlagen festgestellt, siehe Anhang IV.

Hinweis: Medikamente und Impfstoffe, die für den Notfallgebrauch zugelassen sind (z. B. COVID-Impfstoffe), die nicht in der IMPAACT 2040-Liste der verbotenen und vorsorglichen Medikamente aufgeführt sind, sind nicht ausschließend und können gemäß dem Pflegestandard verabreicht werden.

• Eingeschrieben in eine andere klinische Studie mit einem Prüfpräparat, einem Prüfgerät oder einem Impfstoff.
• Erhalt eines Prüfpräparats oder einer Chemotherapie (aktive Malignität) innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn.
• Der erwachsene Teilnehmer oder Fötus weist eine Erkrankung auf, die nach Ansicht des Studienleiters oder Beauftragten die Teilnahme an der Studie unsicher machen, die Interpretation der Studienergebnisdaten erschweren oder auf andere Weise das Erreichen der Studienziele beeinträchtigen würde.