Translační studie pro fenotypizaci a endotypizaci čínských pacientů s NCFBE
Multicentrická longitudinální observační translokační studie k vyhodnocení fenotypů, endotypů a biomarkerů u čínských pacientů s NCFBE
Pozadí/Odůvodnění:
Bronchiektázie bez cystické fibrózy (NCFBE) je chronické respirační onemocnění charakterizované klinickým syndromem chronického produktivního kašle a opakovaných respiračních infekcí za přítomnosti abnormálního a trvalého rozšíření průdušek. Nedávné epidemiologické studie jasně ukázaly, že prevalence a incidence NCFBE rychle roste jak v zemích s vysokými, tak nízkými příjmy. S nárůstem prevalence představuje bronchiektázie pro společnost obrovskou lékařskou a ekonomickou zátěž.
Nedávno publikovaná data z čínské registrové studie bronchiektázie (BE-China) ukázala, že čínští pacienti s bronchiektázií vykazují ve srovnání se západními zeměmi jedinečné klinické charakteristiky. Podíl postinfekčních příčin a tuberkulózy v Číně byl dvakrát vyšší než v kohortě Evropské multicentrické auditní a výzkumné spolupráce pro bronchiektázie (EMBARC). Navíc měli čínští pacienti nižší FEV1 % predikované hodnoty a vyšší podíl obstrukce ve srovnání s kohortou EMBARC. Pseudomonas aeruginosa (PsA) byl nejčastějším patogenem v obou kohortách. Čínští pacienti vykazovali vyšší frekvenci hospitalizací ve srovnání s kohortou EMBARC (57,2 % vs 26,4 %); nicméně na rozdíl od frekvence hospitalizací měli čínští pacienti před zařazením do studie méně exacerbací než kohorta EMBARC, přičemž většina měla pouze jednu exacerbaci. Podíl pacientů se třemi nebo více exacerbacemi byl v kohortě EMBARC mnohem vyšší než v Číně (12,3 % vs 38,8 %). S výjimkou Aspergillus fumigatus byly pozitivní kultivační nálezy dalších patogenů mnohem vyšší v kohortě EMBARC než v Číně.
Významné rozdíly v etiologii a klinických fenotypech NCFBE byly prokázány mnoha registrovými studiemi provedenými v různých geografických oblastech včetně EMBARC a BE-China. Biologické procesy a mechanismy řídící vývoj onemocnění, tzv. "endotypy", však nebyly v těchto studiích plně prozkoumány v rámci pacientských populací. Zůstává neznámé, zda tyto rozdíly hlášené v klinických fenotypech byly skutečně způsobeny nebo spojeny s různými endotypy u NCFBE.
V této studii provedou výzkumníci hodnocení biomarkerů a multi-omickou analýzu u pacientů s NCFBE a zdravých účastníků v Číně, aby ověřili spojení drah onemocnění s patofyziologickými rysy a odhalili molekulární endotypy stojící za klinickými fenotypy čínských pacientů s NCFBE.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Pozadí/odůvodnění:
Necystická fibrotická bronchiektázie (NCFBE) je chronické respirační onemocnění charakterizované klinickým syndromem chronického produktivního kašle a opakovaných respiračních infekcí za přítomnosti abnormálního a trvalého rozšíření průdušek. Nedávné epidemiologické studie jasně ukázaly, že prevalence a incidence NCFBE rychle stoupá jak v zemích s vysokými, tak nízkými příjmy. S nárůstem prevalence přináší bronchiektázie obrovskou lékařskou a ekonomickou zátěž společnosti.
Nedávno publikovaná data z čínské registrační studie bronchiektázie (BE-China) ukázala, že čínští pacienti s bronchiektázií vykazují ve srovnání se západními zeměmi unikátní klinické charakteristiky. Podíl postinfekčních příčin a tuberkulózy v Číně byl dvojnásobný ve srovnání s kohortou Evropské multicentrické auditní a výzkumné spolupráce pro bronchiektázie (EMBARC). Navíc měli čínští pacienti nižší procento predikované hodnoty FEV1 a vyšší podíl obstrukce ve srovnání s kohortou EMBARC. Pseudomonas aeruginosa (PsA) byl nejčastějším patogenem v obou kohortách.
Čínští pacienti vykazovali ve srovnání s kohortou EMBARC vyšší frekvenci hospitalizací (57,2 % vs 26,4 %); avšak na rozdíl od frekvence hospitalizací měli čínští pacienti před zařazením do studie méně exacerbací ve srovnání s kohortou EMBARC, přičemž většina měla pouze jednu exacerbaci. Podíl pacientů se třemi nebo více exacerbacemi byl v kohortě EMBARC mnohem vyšší než v Číně (12,3 % vs 38,8 %). S výjimkou Aspergillus fumigatus byly pozitivní kultivační poměry ostatních patogenů v kohortě EMBARC mnohem vyšší než v Číně.
Významné rozdíly v etiologii a klinických fenotypech NCFBE byly prokázány mnoha registračními studiemi provedenými v různých geografických regionech včetně EMBARC a BE-China. Biologické procesy a mechanismy řídící vývoj onemocnění, tzv. "endotypy", však nebyly v rámci pacientů v těchto studiích plně prozkoumány. Zůstává nejasné, zda tyto rozdíly hlášené v klinických fenotypech byly skutečně způsobeny nebo spojeny s různými endotypy NCFBE.
V této studii provede výzkumník hodnocení biomarkerů a multi-omickou analýzu u pacientů s NCFBE a zdravých účastníků v Číně, aby ověřil spojení mezi drahami onemocnění a patofyziologickými rysy a odhalil molekulární endotypy stojící za klinickými fenotypy čínských pacientů s NCFBE.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: AstraZeneca Clinical Study Information Center
- Telefonní číslo: 1-877-240-9479
- E-mail: information.center@astrazeneca.com
Studijní místa
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Čína
- Nábor
- Beijing Hospital
-
Beijing, Beijing Municipality, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Beijing Chaoyang Hospital Affiliated to Capital Medical University
-
Beijing, Beijing Municipality, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Peking University People's Hospital
-
-
Chongqing Municipality
-
Chongqing, Chongqing Municipality, Čína
- Nábor
- The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University
-
-
Fujian
-
Quanzhou, Fujian, Čína
- Nábor
- The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University
-
-
Gansu
-
Lanzhou, Gansu, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Gansu Provincial Hospital
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Čína
- Aktivní, ne nábor
- ShenZhen People's Hospital
-
Zhanjiang, Guangdong, Čína
- Nábor
- Affiliated Hospital of Guangdong Medical University"
-
-
Guangxi
-
Nanning, Guangxi, Čína
- Nábor
- The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
-
-
Guizhou
-
Guiyang, Guizhou, Čína
- Nábor
- Guizhou Provincial People's Hospital
-
-
Henan
-
Zhengzhou, Henan, Čína
- Nábor
- Henan Provincial People's Hospital
-
Zhengzhou, Henan, Čína
- Nábor
- Zhengzhou People's Hospital
-
-
Hubei
-
Shiya, Hubei, Čína
- Nábor
- Shiyan Taihe Hospital
-
-
Hunan
-
Changsha, Hunan, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Xiangya Hospital of Central South University
-
-
Jiangsu
-
Xuzhou, Jiangsu, Čína
- Aktivní, ne nábor
- The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University
-
-
Jiangxi
-
Nanchang, Jiangxi, Čína
- Nábor
- The First Affiliated Hospital of NanChang University
-
-
Jilin
-
Changchun, Jilin, Čína
- Aktivní, ne nábor
- The Second Hospital of Jilin University
-
-
Shandong
-
Weifang, Shandong, Čína
- Nábor
- Weifang People's Hospital
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína
- Nábor
- Shanghai Tongji Hospital
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína
- Nábor
- Huadong Hospital Affiliated to Fudan University
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína
- Nábor
- Shanghai Fifth People's Hospital
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Shanghai General Hospital
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Shanghai Pulmonary Hospital
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Zhongshan Hospital Affiliated to FuDan University"
-
-
Sichuan
-
Chengdu, Sichuan, Čína
- Nábor
- West China Hospital of Sichuan University
-
Chengdu, Sichuan, Čína
- Nábor
- Chengdu Fifth People's Hospital
-
Chengdu, Sichuan, Čína
- Nábor
- Sichuan Academy of Medical Sciences · Sichuan Provincial People's Hospital
-
-
Yunnan
-
Anning, Yunnan, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Anning First People's Hospital
-
Kunming, Yunnan, Čína
- Aktivní, ne nábor
- The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Čína
- Aktivní, ne nábor
- The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine
-
Jiaxing, Zhejiang, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Jiaxing Second Hospital
-
Ningbo, Zhejiang, Čína
- Nábor
- Ningbo Fenghua District People's Hospital
-
Ningbo, Zhejiang, Čína
- Aktivní, ne nábor
- The First Affiliated Hospital of Ningbo University
-
Wenzhou, Zhejiang, Čína
- Nábor
- The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
-
-
Zhejing
-
Huzhou, Zhejing, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Huzhou Central Hospital
-
Jiaxing, Zhejing, Čína
- Aktivní, ne nábor
- Jiaxing First Hospital
-
-
Zhengzhou
-
Xinxiang, Zhengzhou, Čína
- Nábor
- The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Zdravé kontrolní skupiny budou zahrnovat alespoň 20 zdravých účastníků ve věku 30 let a více, bez klinicky významného plicního onemocnění nebo chronického plicního onemocnění.
Celkem bude do studie zařazeno až 300 pacientů s NCFBE (muži a ženy ve věku 18 let a více). Počty pacientů jsou založeny především na reálné situaci.
Přibližně 30 % pacientů s NCFBE ve studii bude muset mít alespoň 2 exacerbace za posledních 12 měsíců.
Pro podskupinu 60 pacientů s NCFBE a 20 zdravých účastníků je plánováno volitelné bronchoskopické vyšetření.
Popis
Kriteria pro zařazení:
Kohorta zdravých kontrol:
· Věk ≥30 let
Kohorta s bronchiektáziemi:
- Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
- Účastník musí být ve věku ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
- Schopnost provést přijatelné vyšetření plicních funkcí podle kritérií přijatelnosti ATS/ERS 2019.
- Schopnost a ochota dodržovat požadavky protokolu včetně schopnosti číst, psát, plynně ovládat přeložený jazyk všech dotazníků pro účastníky používaných v centru a používat elektronická zařízení (např. FENO a spirometrie).
- Dokumentovaná lékařsky diagnostikovaná bronchiektázie: s klinickou anamnézou odpovídající bronchiektáziím (chronický kašel a denní produkce sputa atd.) a provedeným HRCT hrudníku prokazujícím bronchiektázie.
- Zůstat klinicky stabilní při zápisu. Pacienti s exacerbacemi mohou být do registru zařazeni nejdříve 4 týdny po ukončení antibiotické léčby.
Kriteria vyloučení:
Kohorta zdravých kontrol:
- Jakákoli respirační diagnóza (astma, CHOPN, bronchiektázie, plicní fibróza nebo jakýkoli jiný chronický respirační stav vyžadující pravidelnou léčbu).
- Zánětlivá onemocnění včetně revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, jakéhokoli jiného onemocnění pojivové tkáně.
- Aktivní malignita s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu.
- Antibiotická léčba akutní infekce dýchacích cest v předchozích 4 týdnech nebo současná sinusitida.
- Jakákoli kontraindikace k vyšetřovacím postupům včetně bronchoskopie.
- Aktuální kouření nebo kouření v předchozích 3 měsících.
- Léčba antikoagulancii.
Kohorta s bronchiektáziemi:
- Trakční bronchiektázie spojené s intersticiálním plicním onemocněním nebo jinými plicními poruchami (např. plicní fibróza a cystická fibróza).
- Primární diagnóza jiného plicního onemocnění včetně CHOPN, astmatu. Pacienti s sekundární diagnózou těchto plicních onemocnění budou moci účast povolena, pokud bude bronchiektázie považována vyšetřujícím za primární diagnózu.
- Jakákoli porucha, včetně, ale nejen, kardiovaskulární, gastrointestinální, jaterní, renální, neurologické, muskuloskeletální, infekční, endokrinní, metabolické, hematologické, psychiatrické nebo významné fyzické postižení, které není podle názoru vyšetřujícího stabilní a mohlo by:
- Ovlivnit bezpečnost účastníka po celou dobu studie
- Ovlivnit zjištění studie nebo jejich interpretaci
- Znemožnit účastníkovi schopnost dokončit celou dobu trvání studie
- Účastník má v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog v uplynulém roce, což podle názoru odpovědného lékaře kontraindikuje jeho účast.
- Aktivní malignita s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu.
- Účastnice je žena, která je těhotná nebo kojící nebo do 6 týdnů po porodu nebo 6 týdnů po ukončení kojení.
- Účastník má v době informovaného souhlasu změněný duševní stav.
- Anamnéza nebo současný důkaz infekce horních nebo dolních dýchacích cest nebo příznaků (včetně běžného nachlazení) do 2 týdnů od vstupních vyšetření
- Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance ve studijním centru).
- Terminální onemocnění a/nebo selhání orgánů nebo účastníci jinak považovaní za nevhodné pro účast ve studii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Kohorta zdravých kontrol
Zdravé kontrolní skupiny budou zahrnovat alespoň 20 zdravých účastníků ve věku 30 let nebo starších, bez klinicky významného plicního onemocnění nebo chronického plicního onemocnění.
|
Toto je longitudinální multicentrická, observační, translační studie, která zahrnuje pacienty s lékařskou diagnózou NCFBE pomocí HRCT hrudníku a zdravé kontroly (pouze v základním měření). Tato studie se bude skládat ze základní návštěvy, 6měsíční návštěvy (návštěva v místě nebo telefonická návštěva) a 12měsíční návštěvy, stejně jako z plánovaných neplánovaných návštěv pro exacerbace a jedné volitelné návštěvy pro bronchoskopii. Zdraví účastníci budou zařazeni pouze do základní návštěvy a návštěvy pro bronchoskopii. |
|
Kohorta bronchiektázie
Celkem bude do studie přijato a zařazeno až 300 pacientů s NCFBE (muži a ženy ve věku 18 let a starší). Počet pacientů je založen především na reálné situaci. Přibližně 30 % pacientů s NCFBE ve studii bude muset mít v posledních 12 měsících alespoň 2 exacerbace. |
Toto je longitudinální multicentrická, observační, translační studie, která zahrnuje pacienty s lékařskou diagnózou NCFBE pomocí HRCT hrudníku a zdravé kontroly (pouze v základním měření). Tato studie se bude skládat ze základní návštěvy, 6měsíční návštěvy (návštěva v místě nebo telefonická návštěva) a 12měsíční návštěvy, stejně jako z plánovaných neplánovaných návštěv pro exacerbace a jedné volitelné návštěvy pro bronchoskopii. Zdraví účastníci budou zařazeni pouze do základní návštěvy a návštěvy pro bronchoskopii. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
FEV1/FVC%
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení funkce plic
|
12 měsíců
|
|
FEF25-75 L/s
Časové okno: 12 měsíců
|
Vyhodnocení funkce malých dýchacích cest
|
12 měsíců
|
|
FENO ppb
Časové okno: 12 měsíců
|
Vyhodnocení zánětu dýchacích cest: FENO.
|
12 měsíců
|
|
HRCT
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení profilu struktury plic a jeho změn pomocí radiologických parametrů.
|
12 měsíců
|
|
Četnosti genové exprese pomocí RNAseq
Časové okno: 12 měsíců
|
Funkční a transkripční charakterizace imunitních buněk dýchacích cest, bronchiálních epiteliálních buněk a buněk hladkého svalstva (volitelné).
|
12 měsíců
|
|
věk při nástupu (roky)
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení rizikových faktorů: věk při nástupu (roky)
|
12 měsíců
|
|
Pohlaví(M/F)
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení rizikových faktorů: Pohlaví (M/F)
|
12 měsíců
|
|
index tělesné hmotnosti (kg/m²)
Časové okno: 12 měsíců
|
Posouzení rizikových faktorů: index tělesné hmotnosti (kg/m²)
|
12 měsíců
|
|
komorbidity
Časové okno: 12 měsíců
|
Posouzení rizikových faktorů: komorbidity
|
12 měsíců
|
|
anamnéza
Časové okno: 12 měsíců
|
Posouzení rizikových faktorů: anamnéza, zejména anamnéza TBC
|
12 měsíců
|
|
kouření (nikdy/aktuálně/dříve)
Časové okno: 12 měsíců
|
Posouzení rizikových faktorů: stav kouření (nikdy/aktuálně/bývalý kuřák)
|
12 měsíců
|
|
kouření balíčkoroky (balíček/rok)
Časové okno: 12 měsíců
|
Posouzení rizikových faktorů: kouření v balíčkorocech (balíček/rok)
|
12 měsíců
|
|
Mikrobiologie sputa (CFU)
Časové okno: 12 měsíců
|
Vyhodnocení etiologie bronchiektázie
|
12 měsíců
|
|
Historická exacerbace
Časové okno: 12 měsíců
|
Posouzení rizikových faktorů: počet exacerbací v předchozím roce
|
12 měsíců
|
|
Skóre BSI
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení závažnosti onemocnění bronchiektázie: BSI skóre (0-4 mírné, 5-8 střední, ≥9 těžké)
|
12 měsíců
|
|
Kvalita života-B-RSS
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení kvality života: Pacientem hlášený výsledek: QoL-B-RSS (0-100, vyšší skóre znamená nižší zátěž příznaky a vyšší kvalitu života)
|
12 měsíců
|
|
BHQ
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení kvality života: Pacienty hlášený výsledek: BHQ (10-70, vyšší skóre znamená vyšší zátěž příznaků a horší kvalitu života)
|
12 měsíců
|
|
NEJLEPŠÍ
Časové okno: 12 měsíců
|
eDiary: BEST(MCID 4 body mohou znamenat exacerbaci.)
|
12 měsíců
|
|
Vzor léčby
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení léčebného postupu: inhalační antibiotika, makrolidy a mukolytika, atd.
|
12 měsíců
|
|
Posouzení exacerbace
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení exacerbací: počet exacerbací na pacienta za rok
|
12 měsíců
|
|
procentuální podíl buněk (%)
Časové okno: 12 měsíců
|
Měření procentuálního zastoupení imunitních buněk (včetně, ale nejenom, neutrofilů a eosinofilů) v krvi
|
12 měsíců
|
|
Molekulární doručitelné komponenty
Časové okno: 12 měsíců
|
MUC5AC/5B ve sputu
|
12 měsíců
|
|
Počet buněk (10^9/L)
Časové okno: 12 měsíců
|
Měření počtu imunitních buněk (včetně, ale ne omezeno na neutrofily a eosinofily) v krvi
|
12 měsíců
|
|
Posouzení exacerbace týkající se hospitalizace
Časové okno: 12 měsíců
|
Hodnocení exacerbací: počet exacerbací vedoucích k hospitalizaci na pacienta za rok
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jinfu Xu, Doctor, Shanghai Tongji Hospital, Tongji University School of Medicine
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další identifikační čísla studie
- D9186R00001
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Kvalifikovaní výzkumníci mohou požádat o přístup k anonymizovaným individuálním pacientovým datům z klinických studií sponzorovaných skupinou společností AstraZeneca prostřednictvím portálu pro žádosti Vivli.org. Všechny žádosti budou vyhodnoceny v souladu s oznamovacím závazkem AZ: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Ano, znamená to, že AZ přijímá žádosti o IPD, ale to neznamená, že všechny žádosti budou sdíleny.
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Následná péče o účastníka
-
Sun Yat-sen UniversityNábor
-
City of Hope Medical CenterAktivní, ne nábor
-
National Taiwan University HospitalNáborRakovina ústní dutinyTchaj-wan
-
Nomi Waqas GulIndus Hospital and Health NetworkDokončenoChemoterapeutický efektPákistán
-
Air Liquide Healthcare SpainHospital Universitari Joan XXIII de Tarragona.; Fundación de Investigación...DokončenoSpánková apnoe, obstrukčníŠpanělsko
-
Air Liquide Healthcare SpainHospital Pedro Hispano; Hospital Sao JoaoNeznámýSpánková apnoe, obstrukčníPortugalsko
-
Biotronik Japan, Inc.Dokončeno
-
University of California, San FranciscoNational Institute of Mental Health (NIMH)Dokončeno
-
University of PennsylvaniaDokončeno