QUILT-3.055: En undersøgelse af kombinationsimmunterapier hos patienter, der tidligere har modtaget behandling med immuncheckpoint-hæmmere

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke

   • Frivilligt skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse og accepterer at overholde alle protokolspecificerede procedurer og opfølgende evalueringer

2. Målbefolkning

   1. Kohorte 1 vil inkludere patienter, som har Investigator-vurderet sygdomsprogression på eller efter single-agent checkpoint-hæmmerterapi efter at have oplevet et indledende respons (dvs. Investigator-vurderet CR eller PR), mens de tager checkpoint-hæmmerterapi. Patienter vil blive indskrevet i forskellige kohorter (1a-1k) baseret på cancertype.

      Patienter skal have været behandlet med checkpoint-hæmmerbehandling efter fremskridt med SoC-terapi for deres sygdom, i henhold til FDA-indikationen nedenfor:

      • 1a - For metastatisk pladeepitel eller ikke-pladeepitel-NSCLC med progression på eller efter nivolumab, pembrolizumab eller atezolizumab skal initial SoC-behandling have været for sygdom med progression på eller efter et tidligere platin-dublet-baseret kemoterapiregime. Patienter med EGFR- eller ALK-genomiske tumorafvigelser skulle have haft sygdomsprogression på FDA-godkendt målrettet behandling for disse afvigelser, før de fik checkpoint-hæmmer.
      • 1b - For metastatisk SCLC med sygdomsprogression på eller efter nivolumab eller pembrolizumab monoterapi, skal initial SoC-behandling have været for sygdom med progression efter platinbaseret kemoterapi og mindst én anden behandlingslinje før modtagelse af checkpoint.
      • 1c - Lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom som følger:
      • For patienter med progression på eller efter nivolumab monoterapi skal initial SoC have været for sygdom med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller inden for 12 måneder efter neoadjuverende eller adjuverende behandling med platinbaseret kemoterapi.
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter pembrolizumab kan initial SoC-terapi have været for lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, der ikke er kvalificeret til cisplatinholdig kemoterapi med PD-L1 tumorekspression af CPS ≥ 10 (som bestemt af FDA-godkendt test), ELLER metastatisk urothelial carcinom ikke kvalificeret til nogen platinholdig kemoterapi uanset PD-L1 status, ELLER lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller inden for 12 måneder efter neoadjuverende eller adjuverende behandling med platinbaseret kemoterapi.
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter atezolizumab kan initial SoC-terapi have været for lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, der ikke er kvalificeret til cisplatin-baseret kemoterapi, der udtrykker PD-L1 (PD-L1 farvede tumorinfiltrerende immunceller [IC] der dækker ≥ 5 % af tumorområdet, som bestemt af en FDA-godkendt test), ELLER ikke kvalificeret til cisplatin-baseret kemoterapi uanset PD-L1-status, ELLER med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller inden for 12 måneder efter neoadjuverende eller adjuverende behandling med platinbaseret kemoterapi.
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter avelumab kan initial SoC-behandling have været for lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller inden for 12 måneder efter neoadjuverende eller adjuverende behandling med platinbaseret kemoterapi.
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter durvalumab kan initial SoC-behandling have været for sygdom med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller inden for 12 måneder efter neoadjuverende eller adjuverende behandling med platinbaseret kemoterapi.
      • 1d - Tilbagevendende eller metastatisk HNSCC som følger:
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter nivolumab monoterapi skal initial SoC-behandling have været for sygdom med progression på eller inden for 6 måneder efter en platinbaseret behandling administreret i adjuverende, neoadjuverende, primære (ikke-operable lokalt fremskredne) eller metastatiske omgivelser.
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter pembrolizumab-monoterapi skal initial SoC-behandling have været for sygdom med progression på eller efter platinbaseret kemoterapi eller efter platinbaseret kemoterapi administreret som en del af induktion, samtidig eller adjuverende behandling.
      • 1e - For histologisk bekræftet metastatisk MCC med progression på eller efter avelumab eller pembrolizumab skal initial SoC-terapi have været for sygdom med progression på eller efter kemoterapi administreret for fjern metastatisk sygdom; ELLER tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk MCC, der ikke er behandlet med forudgående systemisk terapi for fremskreden sygdom.
      • 1f - Metastatisk melanom som følger:
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter nivolumab administreret som et enkelt middel, i kombination med ipilimumab eller i adjuverende omgivelser, skal den initiale SoC-behandling have været for inoperabelt eller metastatisk melanom med progression på eller efter ipilimumab-behandling, og hvis BRAF V600-mutation positiv, en BRAF-hæmmer; ELLER BRAF V600 vildtype inoperabelt eller metastatisk melanom tidligere ubehandlet i metastaserende omgivelser; ELLER tidligere ubehandlet, ikke-operabelt eller metastatisk melanom, der ikke tidligere er behandlet med anti-CTLA4-antistof; ELLER fuldstændigt resekeret melanom med lymfeknudepåvirkning eller stadium IIIB/C eller stadium IV metastatisk sygdom.
      • For patienter med sygdomsprogression på eller efter pembrolizumab-behandling skal den indledende SoC-behandling have været for inoperabelt eller metastatisk melanom uden tidligere ipilimumab og ikke mere end 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk sygdom. Patienter med BRAF V600E mutationspositivt melanom var ikke påkrævet at have modtaget tidligere BRAF-hæmmerbehandling; ELLER ikke-opererbart eller metastatisk melanom med progression, refraktær over for ≥ 2 doser af ipilimumab (3 mg/kg eller højere) og, hvis BRAF V600 mutationspositiv, en BRAF- eller MEK-hæmmer, og sygdomsprogression inden for 24 uger efter den sidste dosis af ipilimumab .
      • 1g - For fremskreden RCC med progression på eller efter nivolumab monoterapi skal initial SoC-behandling have været for sygdom, der udviklede sig efter 1 eller 2 tidligere anti-angiogene behandlingsregimer. For mellem- eller lavrisiko tidligere ubehandlet fremskreden RCC skal patienterne have progredieret på eller efter nivolumab + ipilimumab.
      • 1 time - Ved tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk eller gastroøsofageal junction adenocarcinom med progression på eller efter pembrolizumab, skal initial SoC-terapi have været for sygdom, der udviklede sig på eller efter ≥ 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi og, passende HER2/neu-målrettet behandling. Tumorer skal udtrykke PD-L1 (kombineret positiv score [CPS] ≥ 1), som bestemt af en FDA-godkendt test.
      • 1i - Ved tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft med progression på eller efter pembrolizumab skal den indledende SoC-behandling have været for sygdom, der udviklede sig på eller efter kemoterapi. Tumorer skal udtrykke PD-L1 (CPS ≥ 1), som bestemt ved en FDA-godkendt test.
      • 1j - For HCC med progression på eller efter pembrolizumab skal initial SoC-behandling have været for sygdom, der udviklede sig på eller efter sorafenib eller intolerant over for sorafenib. Patienterne skal have haft målbar sygdom og Child-Pugh klasse A nedsat leverfunktion. For HCC med progression på eller efter nivolumab administreret som enkeltstof eller i kombination med ipilimumab, skal initial SoC-behandling have været for histologisk bekræftet HCC med progression på sorafenib eller intolerant over for sorafenib og Child-Pugh klasse A.
      • 1k - Ikke-operable eller metastatiske MSI-H eller dMMR solide tumorer som følger:
      • For patienter med progression på eller efter nivolumab administreret som enkeltstof eller i kombination med ipilimumab, skal initial SoC-behandling have været for MSI-H eller dMMR metastatisk CRC med progression på eller efter behandling med en fluoropyrimidin-, oxaliplatin- og irinotecan- baseret kemoterapi.
      • For patienter med progression på eller efter pembrolizumab skal initial SoC-behandling have været for uoperable eller metastatiske MSI-H eller dMMR solide tumorer med progression efter tidligere behandling og ingen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder; ELLER inoperabel eller metastatisk MSI-H eller dMMR CRC med progression efter behandling med en fluoropyrimidin, oxaliplatin og irinotecan.
   2. For kohorte 2, patienter med NSCLC, hvis tumorer har høj PD-L1-ekspression (TPS ≥ 50%), og som har Investigator-vurderet sygdomsprogression på en PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmer efter at have oplevet en initial Investigator-vurderet CR eller PR da de fik checkpoint-hæmmer som enkeltmiddel til førstelinjebehandling.
   3. For kohorte 3, patienter med NSCLC, som havde en initial Investigator-vurderet CR eller PR, men som efterfølgende fik tilbagefald (dvs. Investigator-vurderet sygdomsprogression) på vedligeholdelses-PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmerbehandling, da de oprindeligt modtog checkpoint-hæmmerbehandling i kombination med kemoterapi som førstelinjebehandling.
   4. For kohorte 4, patienter med NSCLC, HNSCC, RCC eller urothelial carcinom, som i øjeblikket modtager PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmerbehandling og har Investigator-vurderet sygdomsprogression efter at have oplevet SD i mindst 6 måneder under deres tidligere behandling med PD -1/PD-L1 checkpoint inhibitor terapi.
   5. For kohorte 5, patienter, der har oplevet sygdomsprogression ved Investigator-vurdering pr. irRECIST, mens de modtog behandling i kohorter 1-4.
   6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
   7. Målbar sygdom ved CT eller MR, som defineret af RECIST 1.1, undtagen kohorte 5, hvor ikke-målbar sygdom også er tilladt
   8. Behandling af mindst 3 måneder (kohorte 1-3) eller mindst 6 måneder (kohorte 4) med checkpoint-hæmmer og Investigator-vurderet CR eller PR (kun for kohorte 1-3) eller SD (kun for kohorte 4) og ≤ 6 ugers behandlingsafbrydelse (kohorter 1-4) umiddelbart før studieoptagelse; behandling i kohorte 5 skal ske inden for 1 år efter seponering fra kohorte 1-4.
   9. Patienter med genomiske tumorafvigelser bør have modtaget forudgående behandling med en FDA-godkendt målrettet behandling (hvis tilgængelig)

   10. Tilstrækkelig organsystemfunktion inden for 14 dage efter baseline:

       • ANC ≥ 1500 celler/µL (≥1,5 x 10^9 celler/L)
       • Blodplader ≥ 100.000 celler/µL (≥ 100 x 10^9 celler/L)
       • Hæmoglobin > 8 g/dL
       • Total bilirubin < 1,0 x ULN
       • AST < 1,5 x ULN
       • ALT < 1,5 x ULN
       • eGFR > 45 ml/min

3. Alder og reproduktiv status

   1. Mænd og kvinder, ≥ 18 år
   2. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal overholde en medicinsk accepteret præventionsmetode op til 28 dage før screening og acceptere at fortsætte brugen under undersøgelsen eller blive kirurgisk steriliseret (f.eks. hysterektomi eller tubal ligering), og mænd skal acceptere at bruge barrieremetoder til prævention, mens du studerer. WOCBP skal acceptere at bruge effektiv prævention under behandlingen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   3. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest under screening og en negativ uringraviditetstest inden for 24 timer før første dosis af undersøgelsesbehandlingen (kohorte 1-4); forsøgspersoner i kohorte 5 skal have en negativ uringraviditetstest ved screening og baseline. Ikke-føde er defineret som mere end et år postmenopausal eller kirurgisk steriliseret.

Ekskluderingskriterier:

1. Undtagelser for målsygdomme

   en. Patienter med CNS-metastaser med følgende undtagelser:

   • Patient-ubehandlede CNS-metastaser med 4 eller færre sygdomssteder, uden et enkelt sted større end 20 mm, er kvalificerede, hvis de er asymptomatiske og ikke kræver steroider i nogen dosis. Patienter med asymptomatiske CNS-metastaser kan behandles med strålekirurgi før eller under behandling på forsøg uden behandlingsforsinkelser.
   • Patienter med behandlede, symptomatiske CNS-metastaser er berettigede, hvis de neurologisk returneres til baseline (bortset fra resterende tegn eller symptomer relateret til CNS-behandlingen) i mindst 2 uger før registrering OG enten uden kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis af ≤ 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende).
   • Patienter, der tilmelder sig kohorte 5

2. Sygehistorie og samtidige sygdomme

   1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrollerbare supraventrikulære arytmier, enhver historie med ventrikulær arytmi eller andre kliniske tegn på alvorlig hjertedysfunktion
   2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding
   3. Kendt autoimmun sygdom, der kræver aktiv behandling. Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indskrivning er udelukket. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser < 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
   4. Anamnese med interstitiel lungesygdom og/eller immunmedieret pneumonitis.
   5. Kendt HIV-positive
   6. Aktiv systemisk infektion, der kræver parenteral antibiotikabehandling
   7. Positiv hepatitis C-serologi eller aktiv hepatitis B-infektion
   8. Enhver igangværende toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, som efter investigators vurdering kan interferere med undersøgelsesbehandling. Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra alopeci og træthed, skal forsvinde til grad 1 (NCI CTCAE version 4) eller baseline før tilmelding. Berettigede patienter må ikke kræve mere end 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende dosis).
   9. Tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft, in situ blærekræft, in situ gastrisk eller in situ tyktarmskræft, in situ livmoderhalskræft/dysplasi eller brystcarcinom in situ), medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 1 år før studiestart og ingen yderligere terapi er påkrævet eller forventet at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden. Denne udelukkelse gælder ikke for patienter, der tilmelder sig kohorte 5.
   10. Ingen anden sygdom, som efter investigators mening ville udelukke forsøgspersonen fra at deltage i undersøgelsen

3. Forbudte behandlinger og/eller begrænsede terapier

   1. Patienter, hvor behandling med PD-1/PD-L1 checkpoint-hæmmer er kontraindiceret
   2. Patienter, der har modtaget et andet forsøgsmiddel inden for de seneste 3 måneder. Disse eksklusionskriterier gælder ikke for patienter, der tilmelder sig kohorte 5.
4. Køn og reproduktiv status a. Kvinder, der er gravide eller ammer