Fase Ib af L-NMMA og Pembrolizumab

Inklusionskriterier:

• Kvinde eller mand i alderen ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke;
• Har histologisk bekræftet metastatisk melanom, som er behandlingsnaivt eller er recidiveret efter eller er refraktær over for ipilimumab eller BRAF-hæmmer (hvis BRAF-mutationspositiv), ELLER histologisk bekræftet metastatisk NSCLC, der har høj programmeret dødsligand 1 (PD-L1) ekspression (tumor) andelsscore [TPS] ≥50 %) uden epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) genomiske tumoraberrationer eller histologisk bekræftet metastatisk NSCLC, der er PD-L1-positiv (TPS ≥1 %) og har udviklet sig på eller efter platinholdig behandling (patienter med NSCLC med EGFR/ALK genomiske aberrationer skal have modtaget en FDA-godkendt målrettet behandling for disse afvigelser) ELLER histologisk bekræftet HNSCC, der er recidiveret efter eller er refraktær over for platinholdig kemoterapi, ELLER histologisk bekræftet cHL har fået tilbagefald efter tre eller flere behandlingslinjer eller er refraktær over for behandling ELLER histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcin oma, der ikke er berettiget til platinholdig kemoterapi, eller som har fået tilbagefald efter eller er refraktær over for platinholdig kemoterapi ELLER histologisk bekræftet fremskreden, PD-L1-positiv livmoderhalskræft med sygdomsprogression på eller efter kemoterapi, der ikke er berettiget til platinholdig kemoterapi eller som har fået tilbagefald efter eller er resistent over for platinholdig kemoterapi ELLER histologisk bekræftet tilbagevendende, lokalt fremskreden eller metastatisk pladecellecarcinom i spiserøret (ESCC), hvis tumorer udtrykker PD-L1 (Combined Positive Score [CPS]) ≥10 , som bestemt af en FDA-godkendt test, med sygdomsprogression efter en eller flere tidligere linjer med systemisk terapi.

ELLER histologisk bekræftet tilbagevendende, lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk cancer, med sygdomsprogression på eller efter to eller flere systemiske behandlinger, inklusive fluoropyrimidin- og platinholdig kemoterapi og, hvis det er relevant, HER2/neu-målrettet behandling, og hvis tumorer udtrykker programmeret dødsligand 1 (PD-L1), som bestemt ved en FDA-godkendt test.

ELLER histologisk bekræftet hepatocellulært karcinom (HCC), som tidligere er blevet behandlet med sorafenib. tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk MCC, som ikke havde modtaget tidligere systemisk behandling for deres fremskredne sygdom ELLER histologisk bekræftet recidiverende, lokalt fremskreden eller metastatisk Merkelcellekarcinom (MCC), som ikke havde modtaget tidligere systemisk behandling for deres fremskredne sygdom ELLER histologisk bekræftet fremskreden nyrecellekarcinom (RCC) førstelinjebehandling.

ELLER histologisk bekræftet metastatisk småcellet lungecancer (SCLC) med sygdomsprogression på eller efter platinbaseret kemoterapi og mindst én anden tidligere behandlingslinje.

ELLER histologisk bekræftet refraktær primær mediastinal storcellet B-celle lymfom (PMBCL), som har fået tilbagefald efter to eller flere tidligere behandlingslinjer.

ELLER MSI-H eller dMMR inoperabel eller metastatisk cancer, der er vendt tilbage efter tidligere behandling og ikke har nogen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder.

ELLER voksne patienter med ikke-operable eller metastatiske tumor mutationsbyrde-høj (TMB-H) [≥10 mutationer/megabase (mut/Mb)] solide tumorer;

• Målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1;
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0-2;
• Forventet levetid ≥ 6 måneder;
• Tilstrækkelig organfunktion:

Absolut neutrofiltal ≥1.500/mm3, blodplader ≥100.000/mm3, hæmoglobin ≥9 g/dL (transfusion tilladt), serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) 0 mL/min. forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN, serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN, alanintransaminase og aspartattransaminase ≤ 5 ELLER X ULN for patienter metastaser, albumin >2,5 mg/dL, internationalt normaliseret forhold eller protrombintid ≤1,5 ​​X ULN og aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​X ULN;

• Hjerteudstødningsfraktion på ≥ 45 %;
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditet (beta-humant choriongonadotropin) inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af forsøgsbehandling og bør ikke være ammende;
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af forsøget gennem 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen;
• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af forsøget gennem 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen;
• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg);
• Historie om New York Heart Association klasse III eller større hjertesygdom;
• Anamnese med myokardieinfarkt, slagtilfælde, ventrikulær arytmi eller symptomatisk ledningsabnormitet inden for de seneste 12 måneder;
• Anamnese med medfødt QT-forlængelse;
• Absolut korrigeret QT-interval på >480 millisekunder i nærværelse af kalium >4,0 milliækvivalent/L og magnesium >1,8 mg/dL;
• I øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgsbehandlingen;
• Samtidig brug af medicin, der interagerer med nitrat/nitrit;
• Samtidig brug af supplerende eller alternativ medicin;
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling;
• Kendt historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis);
• Overfølsomhed over for L-NMMA, pembrolizumab eller et eller flere af deres hjælpestoffer;
• Har tidligere haft et monoklonalt anticancer-antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere;
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel;
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet;
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler);
• Anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis;
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi;
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker;
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget;
• Er gravid eller ammer, eller forventer at undfange et barn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med det forudgående screening- eller screeningsbesøg indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen;
• Modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel;
• Kendt historie med human immundefektvirus;
• Har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C;
• Modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af forsøgsbehandlingen;
• Uvillig eller ude af stand til at overholde forsøgsprotokollen.