Fáze Ib L-NMMA a pembrolizumabu

Kritéria pro zařazení:

• Žena nebo muž ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu;
• Má histologicky potvrzený metastatický melanom, který dosud nebyl léčen nebo relaboval po ipilimumabu nebo inhibitoru BRAF nebo je refrakterní na ipilimumab nebo inhibitor BRAF (pokud je mutace BRAF pozitivní), NEBO má histologicky potvrzený metastazující NSCLC, který má vysokou expresi ligandu smrti programovaného typu 1 (PD-L1) (nádor proporční skóre [TPS] ≥ 50 %) bez aberací genomového tumoru receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo kinázy anaplastického lymfomu (ALK) nebo histologicky potvrzeného metastatického NSCLC, který je PD-L1 pozitivní (TPS ≥ 1 %) a progredoval na nebo po terapii obsahující platinu (subjekty s NSCLC s genomovými aberacemi EGFR/ALK musely dostat cílenou léčbu těchto aberací schválenou FDA) NEBO histologicky potvrzenou HNSCC, která relabovala po chemoterapii obsahující platinu nebo je na ni refrakterní, NEBO histologicky potvrzenou cHL, která došlo k relapsu po třech nebo více liniích terapie nebo je refrakterní na léčbu NEBO histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcin oma, která není vhodná pro chemoterapii obsahující platinu nebo která po chemoterapii obsahující platinu relabovala nebo je na ni refrakterní NEBO histologicky potvrzený pokročilý, PD-L1-pozitivní karcinom děložního čípku s progresí onemocnění během nebo po chemoterapii, která není vhodná pro léčbu obsahující platinu chemoterapie nebo který relaboval po chemoterapii obsahující platinu nebo je na ni refrakterní NEBO histologicky potvrzený recidivující, lokálně pokročilý nebo metastatický spinocelulární karcinom jícnu (ESCC), jehož nádory exprimují PD-L1 (kombinované pozitivní skóre [CPS] ≥10) , jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, s progresí onemocnění po jedné nebo více předchozích liniích systémové terapie.

NEBO histologicky potvrzený recidivující, lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom žaludku s progresí onemocnění při dvou nebo více systémových terapiích nebo po nich, včetně chemoterapie obsahující fluoropyrimidin a platinu a případně terapie cílené na HER2/neu, a jehož nádory exprimují naprogramované smrtící ligand 1 (PD-L1), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA.

NEBO histologicky potvrzený hepatocelulární karcinom (HCC), kteří byli dříve léčeni sorafenibem. recidivující lokálně pokročilý nebo metastazující MCC, kteří nedostali předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění NEBO histologicky potvrzený recidivující, lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom z Merkelových buněk (MCC), kteří nedostali předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění NEBO histologicky potvrzený pokročilý karcinom ledviny (RCC) léčba první linie.

NEBO histologicky potvrzený metastatický malobuněčný karcinom plic (SCLC) s progresí onemocnění na nebo po chemoterapii na bázi platiny a alespoň jedné další předchozí linii terapie.

NEBO histologicky potvrzený refrakterní primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL), u kterých došlo k relapsu po dvou nebo více předchozích liniích terapie.

NEBO MSI-H nebo dMMR neresekabilní nebo metastatický karcinom, který po předchozí léčbě relaboval a nemá žádné uspokojivé alternativní možnosti léčby.

OR dospělí pacienti s neresekabilními nebo metastatickými tumory s vysokou mutační zátěží (TMB-H) [≥10 mutací/megabáze (mut/Mb)] solidními tumory;

• Měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1;
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-2;
• Očekávaná délka života ≥ 6 měsíců;
• Přiměřená funkce orgánů:

Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mm3, krevní destičky ≥100 000/mm3, hemoglobin ≥9 g/dl (transfuze povolena), sérový kreatinin NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≤1,5 ​​násobek horní hranice normálu (ULN) OR ≥60 ml/min subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní ULN, celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 násobek ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN, alanintransamináza a aspartáttransamináza ≤ 2,5 x ULN 5 ULN subjekt játra s X OR metastázy, albumin > 2,5 mg/dl, mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas ≤ 1,5 X ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 X ULN;

• Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %;
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní sérové ​​těhotenství (beta-lidský choriový gonadotropin) do 7 dnů před podáním první dávky zkušební léčby a neměly by kojit;
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby;
• Muži ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby;
• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza nedostatečně kontrolované hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg);
• Anamnéza srdečního onemocnění třídy III nebo vyšší New York Heart Association;
• Anamnéza infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, ventrikulární arytmie nebo symptomatické poruchy vedení během posledních 12 měsíců;
• Anamnéza vrozeného prodloužení QT intervalu;
• Absolutní korigovaný interval QT > 480 milisekund v přítomnosti draslíku > 4,0 miliekvivalentu/l a hořčíku > 1,8 mg/dl;
• v současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky zkušební léčby;
• Současné užívání léků, které interagují s dusičnany/dusitany;
• Současné užívání jakýchkoli doplňkových nebo alternativních léků;
• má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby;
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (Bacillus Tuberculosis);
• Hypersenzitivita na L-NMMA, pembrolizumab nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku;
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými před více než 4 týdny;
• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou;
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu;
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv);
• Anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida;
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu;
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele;
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie;
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dítěte během plánovaného trvání studie, počínaje prescreeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby;
• předchozí léčba přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2;
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience;
• Má známou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C;
• Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení zkušební léčby;
• Neochotný nebo neschopný dodržet zkušební protokol.