Phase Ib von L-NMMA und Pembrolizumab

Einschlusskriterien:

• Frau oder Mann im Alter von ≥ 18 Jahren am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• Hat ein histologisch bestätigtes metastasiertes Melanom, das behandlungsnaiv ist oder nach Ipilimumab oder BRAF-Inhibitor rezidiviert ist oder refraktär ist (falls BRAF-Mutation positiv), ODER histologisch bestätigtes metastasiertes NSCLC, das eine hohe Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) aufweist (Tumor Proportional-Score [TPS] ≥50 %) ohne epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder anaplastische Lymphomkinase (ALK) genomische Tumoraberrationen oder histologisch bestätigtes metastasierendes NSCLC, das PD-L1-positiv ist (TPS ≥ 1 %) und am oder fortgeschritten ist nach platinhaltiger Therapie (Personen mit NSCLC mit EGFR/ALK-Genomaberrationen müssen eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie für diese Aberrationen erhalten haben) ODER histologisch bestätigtes HNSCC, das nach einer platinhaltigen Chemotherapie rezidiviert oder refraktär ist, ODER histologisch bestätigtes cHL, das nach drei oder mehr Therapielinien einen Rückfall erlitten hat oder behandlungsresistent ist ODER ein histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom vorliegt oma, das für eine platinhaltige Chemotherapie nicht geeignet ist oder das nach einer platinhaltigen Chemotherapie rezidiviert oder refraktär ist ODER histologisch bestätigter fortgeschrittener, PD-L1-positiver Gebärmutterhalskrebs mit Krankheitsprogression während oder nach einer Chemotherapie, die für eine platinhaltige Chemotherapie nicht geeignet ist Chemotherapie oder das nach einer platinhaltigen Chemotherapie rezidiviert oder refraktär ist ODER histologisch bestätigtes rezidivierendes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC), dessen Tumore PD-L1 exprimieren (Combined Positive Score [CPS] ≥10) , bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test, mit Krankheitsprogression nach einer oder mehreren vorangegangenen systemischen Therapielinien.

ODER histologisch bestätigter rezidivierender, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Magenkrebs mit Krankheitsprogression unter oder nach zwei oder mehr systemischen Therapien, einschließlich Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie und gegebenenfalls HER2/neu-gerichteter Therapie, und deren Tumoren programmiert exprimieren Todesligand 1 (PD-L1), wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt.

ODER histologisch gesichertes hepatozelluläres Karzinom (HCC), die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden. rezidivierendes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes MCC, das keine vorherige systemische Therapie für seine fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatte ODER histologisch bestätigtes rezidivierendes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Merkelzellkarzinom (MCC), das keine vorherige systemische Therapie für seine fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatte ODER histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC) Erstlinienbehandlung.

ODER histologisch bestätigter metastasierter kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) mit Krankheitsprogression unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie und mindestens einer anderen vorherigen Therapielinie.

ODER histologisch bestätigtes refraktäres primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL), das nach zwei oder mehr vorangegangenen Therapielinien einen Rückfall erlitten hat.

ODER MSI-H oder dMMR inoperabler oder metastasierter Krebs, der nach vorheriger Behandlung rezidiviert ist und für den es keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsoptionen gibt.

ODER erwachsene Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Tumor mit hoher Mutationslast (TMB-H) [≥10 Mutationen/Megabase (Mut/Mb)] soliden Tumoren;

• Messbare Erkrankung basierend auf Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-2;
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate;
• Ausreichende Organfunktion:

Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3, Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusion zulässig), Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution, Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktem Bilirubin ≤ ULN bei Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN, Alanintransaminase und Aspartattransaminase ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Probanden mit Leber Metastasen, Albumin > 2,5 mg/dL, international normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x ULN;

• Herzauswurffraktion von ≥ 45 %;
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung eine negative Serumschwangerschaft (beta-humanes Choriongonadotropin) haben und sollten nicht stillen;
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden;
• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden;
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Schlecht kontrollierte Hypertonie in der Vorgeschichte (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg);
• Vorgeschichte einer Herzkrankheit der Klasse III oder höher der New York Heart Association;
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall, ventrikulärer Arrhythmie oder symptomatischer Leitungsstörung innerhalb der letzten 12 Monate;
• Anamnese einer angeborenen QT-Verlängerung;
• Absolutes korrigiertes QT-Intervall von > 480 Millisekunden in Gegenwart von Kalium > 4,0 Milliäquivalent/l und Magnesium > 1,8 mg/dl;
• Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Prüfbehandlung ein Prüfpräparat verwendet;
• Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die mit Nitrat/Nitrit interagieren;
• Gleichzeitige Anwendung von ergänzenden oder alternativen Arzneimitteln;
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
• Bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis);
• Überempfindlichkeit gegen L-NMMA, Pembrolizumab oder einen ihrer Hilfsstoffe;
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden;
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn);
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist;
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln);
• Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis;
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert;
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers;
• Bekannte psychiatrische oder suchtmittelabhängige Störungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden;
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie ein Kind zu empfangen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung;
• Erhaltene vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel;
• Bekannte Geschichte des menschlichen Immunschwächevirus;
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C;
• Innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten;
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.