Kombineret PD-1 og CCR5 hæmning til behandling af refraktær mikrosatellit stabil mCRC (PICCASSO)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet metastatisk kolorektal cancer. Mikrosatellitstabilitet (MSS) bekræftes ved PCR eller immunhistokemi.
2. Patienten mislykkedes standardbehandling eller er utålelig over for standardterapi, som skal omfatte en fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan, et antiangiogent monoklonalt antistof (f. bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), en EGFR-hæmmer i tilfælde af RAS/BRAF-vildtypetumorer og valgfri regorafenib eller TAS 102
3. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1
4. Metastatisk læsion tilgængelig for gentagne biopsier og patient villig til at levere væv fra nyligt opnåede biopsier. Patienter uden tilgængelige læsioner kan blive tilmeldt efter drøftelse med den primære investigator.
5. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1

6. Tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrefunktionsparametre:

   • Leukocytter > 3.000/μl
   • Hæmoglobin >9 g/dl
   • Trombocytter > 100.000/μl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller GFR ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN
   • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x øvre grænse for normal eller direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
   • ASAT og ALAT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (eller ≤ 5 x hvis levermetastaser er til stede)
   • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
7. Tilstrækkelige koagulationsfunktioner som defineret af International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over ULN (medmindre du modtager antikoaguleringsterapi). Patienter, der får warfarin/phenprocoumon, skal skifte til lavmolekylært heparin og have opnået en stabil koagulationsprofil.
8. Kvindelige og mandlige patienters ≥ 18 år. Patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen og 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen (passende prævention er defineret som kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal ligering, vasektomi), hormonprævention (implanterbar, plaster, oral) , og dobbeltbarrieremetoder (enhver dobbeltkombination af: spiral, mandlig eller kvindelig kondom med sæddræbende gel, mellemgulv, svamp, cervikal hætte)). Afholdenhed (i forhold til heteroseksuel aktivitet) kan bruges som den eneste præventionsmetode, hvis den konsekvent anvendes som forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil, og hvis den anses for acceptabel af lokale tilsynsmyndigheder og ERC'er/IRB'er. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, sympto-termiske, post-ægløsningsmetoder osv.) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige patienter med den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før studiestart.
9. Patienten er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde undersøgelsesprotokollen og de planlagte kirurgiske procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at forstå formålet med undersøgelsen og/eller protokolprocedurer
2. Overfølsomhed over for pembrolizumab, maraviroc eller andre ingredienser i de administrerede formuleringer
3. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer
4. Enhver anden samtidig antineoplastisk behandling inklusive bestråling (lokal stråling af enkelte ikke-mållæsioner til palliation er kun tilladt)
5. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi
6. Enhver tilstand, der kræver kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og fysiologiske erstatningsdoser på op til 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
7. Sekundær malign sygdom inden for de sidste 5 år (undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling).
8. Klinisk relevant komorbiditet, herunder signifikant psykiatrisk sygdom
9. Klinisk signifikant aktiv koronar hjertesygdom, kardiomyopati eller kongestiv hjertesvigt, NYHA III-IV
10. Kardiocirkulatorisk insufficiens med hypotension (systolisk blodtryk <100 mmHg)
11. Levercirrose (Barn > Grad A), udtalt alkoholmisbrug med forventet afgiftning, alvorlig lungeinfektion med betydelig reduktion af lungefunktionen
12. Forudgående allogen knoglemarvstransplantation
13. Forudgående behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 terapeutisk antistof
14. Administration af en levende, svækket vaccine inden for fire uger før påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet i resten af ​​undersøgelsen. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
15. Kronisk indtagelse af lægemidler, der fører til kendt interferens med Maraviroc-metabolismen gennem stærk Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) interaktion: f.eks. Rifampicin, Rifabutin, Clarithromycin, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Hypericum perforatum (St. John's Worth/Johanniskraut) eller et hvilket som helst stærkt CYP3A4-inducerende eller hæmmende lægemiddel (se afsnit 5.5.2)
16. Positiv test for human immundefektvirus (HIV) eller HIV-infektion
17. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test) eller hepatitis C. Bemærk: Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof til hepatitis B kerne antigen antistoftest) er berettigede.
18. Aktiv eller latent tuberkulose

19. Klinisk aktive hjernemetastaser, defineret som ubehandlede symptomatiske, eller som kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer.

    Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske og ikke kræver behandling med steroider, kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling og ikke har tegn på sygdomsprogression på billeddiagnostiske undersøgelser (MRI/CT-skanning).

20. Deltagelse under behandling i en anden klinisk undersøgelse i perioden 30 dage før start af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsen
21. Patienter i lukket institution efter myndigheds- eller domstolsafgørelse (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
22. Graviditet eller amning
23. Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
24. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.