Dexmedetomidininfusion og postoperativ lungeluftning efter thoraxkirurgi

Dexmedetomidin er et opioidbesparende bedøvelsesmiddel med minimal effekt på adaptive fysiologiske processer såsom respiratorisk drift og hypoxisk pulmonal vasokonstriktion (HPV). Nylig translationel forskning har vist, at dexmedetomidin er forbundet med mindre alveolær inflammation og bedre respiratorisk mekanik ved thoraxkirurgi under en-lungeventilation (OLV). Det er dog uklart, om sådanne resultater udmønter sig i bedre postoperativ lungeluftning og overlegne pulmonale resultater. Adskillige biologiske mekanismer er blevet postuleret til at forklare dexmedetomidins lungebeskyttende virkninger. Baseret på eksperimentelle modeller under OLV har dexmedetomidin vist sig at minimere mekanisk ventilationsinduceret lungeskade gennem hæmning af inflammatoriske veje, og dermed forbedre lungefunktionsgendannelse, forbedre respiratorisk mekanik og potentielt forhindre postoperative lungekomplikationer (PPC'er). Der er også klinisk evidens, der tyder på, at dexmedetomidin kan forbedre respiratorisk mekanik såvel som forebygger ikke-kardiopulmonale komplikationer såsom akut nyreskade (AKI) hos voksne hjertekirurgiske patienter, såvel som delirium hos både hjerte- og ikke-kardiale patienter.

Forskergruppen fra BWH anæstesiafdeling foretog for nylig en meta-analyse om den nuværende evidens for dexmedetomidin i thoraxkirurgi, der med lav til moderat sikkerhed påviste gavnlige effekter ved atelektase og hypoxæmi. Desværre har de nuværende forsøg om dette emne begrænset stikprøvestørrelse og giver ikke nøjagtige og standardiserede resultatmålinger. Dexmedetomidin har vist sig at have organbeskyttelsesegenskaber, men der er ingen afgørende beviser, der understøtter dets anvendelse til lungebeskyttelse ved thoraxkirurgi. Dette forsøg ville være det første til at demonstrere en effekt af dexmedetomidin på banen for postoperativ lungeluftning og diaphragmatisk ekskursion målt ved ultralyd. Endvidere vil gennemførligheden af ​​et stort, randomiseret kontrolleret forsøg med dexmedetomidin til forebyggelse af lungekomplikationer ved thoraxkirurgi blive vurderet. Det er vigtigt at bemærke, at alle de forsøg, der er udført om dette emne, er blevet udført i Asien (begrænser dets generaliserbarhed), er relativt små (prøvestørrelse på 30-50 patienter) og har hovedsageligt studeret respiratorisk mekanik.

Postoperative lungekomplikationer er relativt almindelige blandt patienter, der gennemgår thoraxkirurgi. Udviklingen af ​​PPC'er øger hospitalsomkostningerne (5.000-10.000 USD), forlænger varigheden af ​​hospitalsophold (2-3 dage) og påvirker kvaliteten af ​​bedring. Tilsvarende anses lungeluftningstab som en subklinisk karakteristik af lungeskade induceret af OLV, som kan vare ved i flere dage efter thoraxkirurgi. Adskillige beskyttende respiratoriske strategier er blevet foreslået for at forhindre PPC'er, såsom lavt tidalvolumen (TV) (dvs. TV [< 6mL/kg] og alveolær rekruttering), men litteraturen viser modstridende resultater, og forekomsten af ​​lungekomplikationer fortsætter med at forekomme. . Derfor er det bydende nødvendigt at studere og implementere nye, farmakologiske lungebeskyttende indgreb i thoraxkirurgi til forebyggelse af tab af lungeluftning og efterfølgende lungekomplikationer.

I denne undersøgelsesprotokol postuleres dexmedetomidin som et supplement med mulige pulmonale kliniske fordele. Tidligere beviser tyder på en mulig effekt på atelektase, hypoxæmi og lungebetændelse, men sikkerheden for beviserne er lav til moderat. At gennemføre et pilotforsøg med dexmedetomidin og lungeluftning i thoraxkirurgi ville være nyttigt for at vurdere gennemførligheden af ​​et stort, randomiseret forsøg.

2. Specifikke mål og mål

Mål #1: At bestemme gennemførligheden af ​​et forsøg, der vurderer effekten af ​​dexmedetomidin-administration på postoperativ lungeluftning efter thoraxkirurgi.

Mål #2: At sammenligne virkningen af ​​dexmedetomidin-administrationsprotokollen versus placebo på postoperativ lungeluftning og diaphragmatisk ekskursion målt ved lunge-ultralyd.

Mål #3: At evaluere overholdelse af en protokol for administration af dexmedetomidin under thoraxkirurgi under en-lungeventilation.

3. Generel beskrivelse af studiedesign

Dette vil være et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet, pilotforsøg med to parallelle grupper (1:1-forhold), der modtager enten dexmedetomidin (initial bolus på 1 mcg/kg over 30 minutter efter induktion, efterfulgt af en infusionshastighed på 0,3 mcg/kg/time, der stoppes 30-45 minutter før afslutningen af ​​operationen, eller når en maksimal dosis på 2mcg/kg er opnået, alt efter hvad der kommer først) eller placebo (lactatringer som bolus efterfulgt af vedligeholdelsesinfusion ved samme rate af interventionsgruppen).

Dexmedetomidin administreres hyppigt ved thoraxkirurgi. Ved hjælp af lokale data fra Brigham and Women's Hospital blev dexmedetomidin brugt i en tredjedel af thoraxprocedurerne udført i løbet af de sidste tre år. Der er dog ingen konsensus om den optimale administrationsprotokol, derfor er klinisk praksis meget heterogen (bolus versus kontinuerlig infusion) og afhænger for det meste af anæstesiudbyderes præferencer. På Brigham and Women's Hospital er dosen af ​​dexmedetomidin typisk 0,5 mcg/kg, men varierer baseret på præferencer og erfaring. I betragtning af den heterogene praksis inden for administration af dexmedetomidin er et af målene at vurdere gennemførligheden af ​​at overholde en dexmedetomidin-protokol ved brug af en initial ladningsdosis på 1 mcg/kg over 30 minutter efter induktion efterfulgt af en kontinuerlig infusion på 0,3 mcg/kg/time . Infusionen stoppes 30-45 minutter før afslutningen af ​​operationen, eller når en maksimal dosis på 2 mcg/kg er opnået, alt efter hvad der kommer først. Kontrolgruppen vil modtage lactatringer (lignende bolus efterfulgt af vedligeholdelsesinfusion med samme hastighed som interventionsgruppen).

4. Emnevalg

Inklusionskriterier:

• Voksne patienter (alder >18 år til 80 år), der gennemgår lobektomi og/eller segmentektomi.

Ekskluderingskriterier:

• Akut eller akut thoraxoperation.
• Andre samtidige ikke-pulmonale procedurer (pleurektomi, diafragmatiske procedurer, perikardiocentese, esophageal procedurer, thymektomi).
• Forudgående lungeresektionsoperation.
• Epidural blokering til intraoperativ eller postoperativ analgesi.
• Præoperativ arytmi (første eller anden grads AV-blok uden pacemaker) eller signifikant bradykardi (puls < 50).
• Præoperativ hypotension (gennemsnitligt arterielt blodtryk < 65 mmHg).
• Alvorlig funktionel lever- eller nyresygdom.
• Ikke-engelsktalende
• Tilbagetrækning af samtykke.

Identifikation af enkeltpersoner vil blive gennemført hver dag gennem Epic. Listen over thoraxoperationer vil blive gennemgået hver dag af en af ​​medforskerne. Enkeltpersoner vil blive kontaktet via telefon 24-48 timer før operationen for præ-screening spørgsmål og for at fastslå deres interesse i at deltage i undersøgelsen. Enkeltpersoner vil blive givet samtykke på operationsdagen på det præoperative område af en af ​​medinvestigatorerne.

Kvinder og minoriteter vil være repræsenteret i denne undersøgelse og vil afspejle den thoraxkirurgiske population på Brigham and Women's Hospital (BWH), der gennemgår de berettigede procedurer. Baseret på tidligere undersøgelser udført på denne patientpopulation anslår vi, at prøvepopulationen vil være 57 % kvinder, ca. 6 % afroamerikanere, 5 % asiatiske og 11 % latinoer. Patienter over 65 år udgør 52 %, og lavindkomstbefolkningen er 4 %. Efterforskerne vil gøre alt for at sikre proportional repræsentation efter køn/køn, race og etnicitet (forsøgspersonerne er et udsnit af thoraxkirurgiske patienter), så efterforskerne forventer ikke væsentlige afvigelser fra disse estimater.

5. Fagtilmelding

Tildeling af individer til grupperne vil blive udført ved hjælp af en forudbestemt randomiseret sekvens, som vil blive genereret ved hjælp af den asymptotiske maksimale procedure (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Kvalificerede patienter vil blive kontaktet via telefonopkald inden for 24-48 timer før operationen for præ-screeningsspørgsmål og vurdere mulig deltagelse i undersøgelsen. På operationsdagen vil deltageren blive kontaktet af en af ​​efterforskerne, som vil forklare yderligere detaljer om forsøget og give et elektronisk informeret samtykke (e-Consent) på en tablet.

6. STUDIEPROCEDURER

Apoteket vil blive kontaktet dagen før for at begynde at behandle undersøgelseslægemidlet baseret på randomiseringslisten. En forskningssamarbejdspartner vil indsamle intraoperativ information prospektivt, herunder tid til at starte studielægemidlet, tidspunkt for lungeisolering, tidspunkt for to-lungeventilation, respiratorisk mekanik og overholdelse af administrationsprotokol. I den postoperative periode vil patienterne blive fulgt op i 2 dage. I PACU'en vil en efterforsker scanne forreste, laterale og posteriore kvadranter af begge lunger, estimere lunge-ultralydsscore (se appendiks) og gemme billederne. En anden uafhængig efterforsker vil vurdere scorerne uafhængigt. Serievurderinger vil blive udført præoperativt (i det præoperative område), umiddelbart efter operation i opvågningsområdet og på postoperative dag 1 og 2. Vurderingen af ​​komplikationer afsluttes på postoperativ dag 30. Sikkerhedsresultater og lungekomplikationer vil blive indsamlet af en anden blindet investigator.

Primært resultat:

• Score for lungeluftning målt ved ultralyd på post-anæstesi-afdelingen (PACU) som beskrevet af Monastesse et al. Serievurderinger vil blive udført på postoperative dag 1 og 2 (POD1 og POD2): tidsramme for målinger 2 dage.

Sekundære resultater:

• Diafragmatisk dysfunktion: defineret som en diaphragmatisk ekskursion < 1 cm
• Intraoperativ hypoxæmi (SpO2 < 90 %)
• Postoperativ atelektase (radiografisk bevis på lungekollaps: beskrivende parameter)

• Lungebetændelse

  - radiologiske beviser for konsolidering (beskrivende parameter)

  - feber (temperatur T>38,5C)

  • antal hvide blodlegemer (WBC) > 10G/L.

• Akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - akut indtræden

  • bilaterale lungeinfiltrater på røntgenbillede af thorax
  • fravær af hjertesvigt
• Lungeødem (klinisk beskrivelse fra røntgenbillede af thorax

• Reintubation. - Tidsramme for vurdering af komplikationer: 30 dage.

  7. Risici og ubehag

Beskyttelse af menneskelige emner

- Menneskelig involvering og karakteristika Der er risiko for brud på fortroligheden med individuelt identificerbare helbredsoplysninger. Databasen vil have afidentificerede data ved hjælp af et tildelt ID på alle undersøgelsesrelaterede dokumenter. Når patienten har givet sit samtykke til protokollen, vil han eller hun blive tildelt et unikt patientidentifikationsnummer. Som følge heraf vil undersøgelsesdatabasen indeholde strengt de-identificerede data ved hjælp af et vilkårligt deltager-id; papirformularer vil blive opbevaret på et sikkert sted og kun refereret til planlægning af kontakter; og en bro-tabel, der forbinder de to entiteter, vil blive lagret på endnu en sikker placering.

Ved påbegyndelse af undersøgelsen vil alle data blive indsamlet og behandlet ved hjælp af strenge kvalitetskontrolmetoder. Efterhånden som dataformularerne er udfyldt, vil de blive indtastet af forskningspersonalet i den sikre adgang afidentificerede database. Alle papirblanketter vil blive opbevaret i et aflåst skab i et aflåst rum i en sikker bygning. Hverken patientens navn eller andre personligt identificerende oplysninger vil blive brugt i nogen rapporter eller publikationer, der er resultatet af denne undersøgelse.

Potentielle risici:

Undersøgelsen vil ikke ændre kirurgens eller patientens plan for operation. En deltager kan være i fare, hvis de har en negativ reaktion på medicinen (dexmedetomidin). Dexmedetomidin er blevet rapporteret at have følgende kliniske bivirkninger:

• Bradykardi
• Hypotension

• Somnolens

  8. Fordele Øget forståelse af dexmedetomidins mulige lungebeskyttelsesmekanismer.

Patienter i dexmedetomidingruppen kan også have gavn af bedre smertekontrol på grund af dexmedetomidins langtidsvirkende smertestillende virkning.

9. Statistisk analyse

En eksplorativ analyse af baseline demografiske og kliniske karakteristika vil blive udført. Overholdelse af protokollen for dexmedetomidin og/eller placebo vil blive beregnet som en procentdel af fuldstændig overholdelse af administrationen af ​​begge opløsninger som angivet ovenfor. Gennemførlighed vil blive defineret som en overholdelse på mere end 80 %. Begge grupper vil blive sammenlignet med hensyn til lunge-ultralydsscore i hver side (operativ vs ikke-operativ) af thorax ved PACU og postoperativ dag 1 og 2. Tilsvarende vil sekundære udfald (diafragmatisk dysfunktion, pulmonale komplikationer) blive sammenlignet mellem begge grupper. grupper. Vores analyse vil blive justeret for multiple test hypoteser. Den estimerede stikprøvestørrelse er 100 patienter (50 patienter i hver gruppe) under antagelse af en gennemsnitlig LUS på 14 vs 11 mellem henholdsvis kontrol- og interventionsgruppen med en standardafvigelse på 5, en manglende opfølgning på 10 %, en alfa-fejl på 0,05 og 80 % effekt. Alle statistiske analyser vil blive udført i Stata v14.0 (College Station, TX, USA).

Analyse:

Kontinuerlige variable vil blive rapporteret som middel ± standardafvigelse (SD) eller median med deres tilsvarende interkvartile intervaller baseret på fordelingen af ​​dataene, som vil blive bestemt ved hjælp af Kolmogorov-testen. Dikotome variable vil blive rapporteret som tal (procenter). Sammenligninger mellem grupper af kontinuerte variabler vil blive udført ved hjælp af den uafhængige Student t-test. P-værdier < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Beskrivende statistik vil blive brugt til at rapportere patientdemografi og baseline karakteristika.

Andel af deltagere med postoperative lungekomplikationer under indlæggelse vil blive rapporteret (enheder: procent). Dette vil blive udtrukket fra patientens elektroniske sygejournaler af en co-investigator.