Virkninger af nitrogenoxid og nitroglycerin hos patienter med seglcelleanæmi

Seglcelleanæmi er en autosomal recessiv lidelse og den mest almindelige genetiske sygdom, der rammer afroamerikanere. Cirka 0,15% af afroamerikanere er homozygote for seglcellesygdom, og 8% har seglcelleegenskaber. Akut smertekrise og akut brystsyndrom (ACS) er almindelige komplikationer til seglcelleanæmi. Inhaleret nitrogenoxid (NO) er blevet foreslået som en mulig terapi for ACS. Anekdotisk er NO blevet beskrevet for hurtigt at forbedre hypoxæmien og det kliniske forløb af ACS. Desuden har en række nyere undersøgelser antydet, at NO kan have en gunstig indvirkning på seglhæmoglobin på molekylært niveau og kunne forbedre den unormale mikrovaskulære perfusion, der er karakteristisk for seglcelleanæmi.

Dette kliniske forsøg er designet til at evaluere de fysiologiske og molekylære virkninger af inhaleret NO og en i øjeblikket tilgængelig, sikker, FDA-godkendt medicin, nitroglycerin, som er en nitrogenoxiddonor (dvs. en kilde til NO efter metabolisme i kroppen), i forsøgspersoner med og uden seglcelleanæmi. Fuldblod vil blive analyseret for at karakterisere metabolismen af ​​NO- og NO-donorer, de molekylære interaktioner mellem hæmoglobin og NO, varigheden af ​​virkningen af ​​disse terapier på hæmoglobins iltaffinitet og andre egenskaber af erytrocytten og det intracellulære hæmoglobin (inklusive opløseligheden af ​​deoxysegl hæmoglobin).

Vi planlægger også at karakterisere effekten af ​​NO-levering på mikrovaskulær perfusion hos forsøgspersoner med og uden seglcelleanæmi. Målinger i forsøgspersoner vil blive foretaget før og mens de får enten NO, nitroglycerin eller placebo. Disse perfusionsmålinger vil forekomme i hvile og under koncentrisk dorsalfleksionsøvelse. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af underekstremitets skeletmuskelforstærkning under første passage af intravenøst ​​injiceret gadoliniumkontrast vil blive brugt til at evaluere regional skeletmuskelperfusion. Perfusionsmålinger vil blive parret med en [31]Phosphorus Magnetic Resonance Spectroscopy ([31]P-MRS) undersøgelse af koncentrationen af ​​muskelhøjenergiphosphatforbindelser. Ændringer i deres niveauer afspejler musklernes energitilstand og er afhængige af tilstrækkeligheden af ​​blodgennemstrømningen.

Denne undersøgelse vil tillade tre store vurderinger: For det første karakteriseringen af ​​den mikrovaskulære perfusion i hvile og under træning hos forsøgspersoner med seglcelleanæmi. For det andet virkningerne af NO på røde blodlegemer og hæmoglobinfunktion og skeletmuskelperfusion hos normale forsøgspersoner (uden seglcelleanæmi), og endelig virkningerne af NO på røde blodlegemer og hæmoglobinfunktion og skeletmuskelperfusion hos forsøgspersoner med seglcelle anæmi. Vores hypotese er, at en eller flere af disse virkninger kan være af potentiel terapeutisk fordel for seglcelleanæmipatienter.