L-arginin i præ-eklampsi

INTRODUKTION

I de seneste par år er der akkumuleret beviser, der tyder på, at nitrogenoxid (NO), en potent endothelial-afledt vasodilatator, kan være impliceret i gestations vasodilatation. NO syntetiseres fra aminosyren L-arginin af en familie af enzymer, NO-syntaserne (NOS). Den endoteliale isoform af nitrogenoxidsyntase (ecNOS) er blevet fundet i den humane placenta og immunhistokemisk lokaliseret til endotelet i navlestrengen, chorionpladen og stilkens villøse kar. Lokalt dannet ecNOS-afhængig NO kan tjene til at opretholde lav vaskulær modstand udover at dæmpe virkningen af ​​vasokonstriktorer. Med sine unikke angiogene/vaskulogene egenskaber kan NO være medvirkende til at fremme cytotrofoblast endovaskulær invasion af uterusspiralarterier, et væsentligt træk ved normal placentation. Utilstrækkelig produktion af det vasodilatoriske nitrogenoxid (NO) i placenta er for nylig blevet foreslået for at forklare den høje resistenstilstand og den ineffektive placentation af præeklampsi, men resultaterne til dato er modstridende. Vi fandt for nylig, at placenta endothelial NO-syntase (ecNOS) ekspression og aktivitet var sammenlignelig under normal graviditet og i præeklampsi, men i præeklampsi placenta nedbrydes NO til peroxynitrit, hvilket er en god kandidat til at mediere den oxidative skade af præeklampsi. . Koncentrationen af ​​NO-precursoren L-arginin var lavere ved præeklampsi, hvilket tyder på en defekt i L-arginins biotilgængelighed i placenta. Disse resultater giver en biokemisk forklaring på den defekte NO-syntese i præeklamptisk placenta, da NO-produktion ved endotel-NO-syntase (ecNOS) er stærkt afhængig af tilgængeligheden af ​​substratet L-arginin, således at lav L-arginin-tilgængelighed inducerer NOS til at syntetisere peroxynitrit på bekostning af NO.

Disse resultater tyder på, at tilstrækkelig koncentration af L-arginin i den normale placenta selektivt orienterer ecNOS mod NO, hvilket er afgørende for en normal placenta. I den præeklamtiske placenta omdirigerer en lavere end normal L-argininkoncentration i stedet for. ecNOS mod peroxynitrit, som genereres i sprudlende mængder på bekostning af NO. Dette favoriserer mikrovaskulær skade og hæmmer cytotrofoblastinvasionen.

Hvorvidt øget L-arginin biotilgængelighed kan genoprette fysiologisk NO-produktion i præ-eklamptisk placenta, er således værd at undersøge i et pilotstudie, der kan repræsentere grundlaget for et stort multicenterforsøg med det formål at udforske virkningen af ​​ovennævnte behandling på graviditetsresultatet.

MÅL

Primær

• At sammenligne koncentrationer af L-arginin og NO-metabolit (NO2-/NO3-) i systemisk blod og navlestrengsblod og placenta ecNOS, nitrotyrosin og HNE-lysinfarvning og niveauer af konjugerede diener hos ti præeklamtiske kvinder, der fik L-arginintilskud og hos ti præeklamtiske kvinder, der fik placebo.
• At sammenligne L-arginin transportaktivitet i normale og præeklamtiske placenta syncytiotrofoblaster in vitro. At sammenligne mRNA-ekspressionen af ​​kationiske aminosyresystemer (Y+ LAT, CAT-2 og CAT-4) i normal og præeklamtisk placenta.

Sekundær

• For at sammenligne hos præeklamtiske kvinder, der fik L-arginin-tilskud, og hos præeklamtiske kvinder, der fik placebo:
• Tid fra præeklampsi debut til fødslen
• Arterielt blodtryk, albuminuri, proteinuri, komplet blodcelletal inklusive blodpladetal, serumkreatinin, urinsyre, triglycerider, kolesterol, C3, GOT, GPT, GammaGT, HDL, LDL og LDH koncentration på leveringstidspunktet
• Strukturelle ændringer af placenta
• Nyfødts vægt, højde og Apgar-score
• Gestationsalder ved fødslen

DESIGN

Ti kvinder med klinisk diagnose præeklampsi fik oralt L-arginintilskud fra diagnosetidspunktet (tilfælde) og ti kvinder med klinisk diagnose præeklampsi på placebo (kontroller) matchet med tilfælde for alder, paritet, tidspunkt for debut af præeklampsi og samtidige risikofaktorer (kronisk hypertension, diabetes, nyresygdom, flerfoldsgraviditet) vil blive udvalgt til undersøgelsesdeltagelse. Tilfælde og kontroller vil også modtage konventionel behandling (antihypertensive lægemidler: nifedipin, alfa-methyldopa; magnesium til profylakse af eclampsia; betamethason til fostermodning) for præeklampsi og vil være homogene til behandling. Ti normotensive gravide kvinder (normotensive graviditeter) matchet for svangerskabsalder og for type af fødsel (kejsersnit eller vaginalt) vil også blive undersøgt. Alle forsøgspersoner vil give et skriftligt informeret samtykke i henhold til Helsinki-erklæringen. Patienter vil deltage i undersøgelsen, så snart diagnosen præeklampsi vil blive stillet.