Et fase II-studie af PF-03446962 hos patienter med avanceret malignt pleural mesotheliom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignt pleura mesotheliom.
• Patienter skal have fremskreden og/eller metastatisk sygdom, uhelbredelig ved standardbehandlinger.
• Alle patienter skal have en tumorblok fra deres primære eller metastatiske tumor tilgængelig og samtykke til at frigive blokken til korrelative analyser. Centret/patologen skal have accepteret indsendelse af prøverne i både trin I og II af periodisering. For patienter, der er indtastet i trin I af optjening, skal patienten, hvis der ikke er tilgængeligt arkivvæv, gennemgå en biopsi før registrering.
• Alle patienter, der indgår i trin II af accrual, skal have en tilgængelig tumorlæsion (fra primær eller metastatisk sygdom) til en frisk biopsi, som er formalinfikseret og paraffinindlejret. Disse patienter skal give samtykke til denne biopsi for at kunne deltage i forsøget.
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Mindst ét ​​sygdomssted skal være endimensionelt målbart som følger:
• Røntgen thorax ≥ 20 mm CT-scanning (med skivetykkelse på ≤ 5 mm) ≥ 10 mm længste diameter Fysisk undersøgelse (ved hjælp af skydelære) ≥ 10 mm Lymfeknuder ved CT-skanning ≥ 15 mm målt i kort akse Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 21 dage før registrering (undtagelse: Inden for 28 dage, hvis negativ).
• Alder ≥ 18 år.
• Patienter skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
• ECOG-præstationsstatus 0 eller 1. Præstationsstatus 2-patienter er kvalificerede, hvis de efter investigatorens mening er egnede til at blive inkluderet i undersøgelsen og sandsynligvis overholder undersøgelsesprocedurerne (især anbefalingerne for understøttende behandling og dosisændring).

Tidligere terapi

Cytotoksisk kemoterapi:

• Patienter er berettigede, efter at første linje cytotoksisk kemoterapi har fejlet

• Patienter skal have modtaget én, men højst én, kombinationskemoterapibehandling for fremskreden sygdom, som skal have indeholdt et platinmiddel, og behandlingssvigt skal være dokumenteret

  o Udskiftning af et kemoterapimiddel med et andet inden for et kombinationskemoterapiregime på grund af toksicitet (og ikke på grund af progressiv sygdom) betragtes ikke som et nyt regime under følgende omstændigheder

  • Carboplatin erstattes af cisplatin på grund af nefrotoksicitet eller ototoksicitet
  • Et middel i kombinationsregimet ændres på grund af overfølsomhed, der opstår i den første cyklus
• Der skal være gået 28 dage siden sidste kemoterapibehandling (mindst 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), og patienten skal være kommet sig over toksiske effekter.

Anden anti-cancer terapi:

• Patienter kan have modtaget anden ikke-cytotoksisk undersøgelsesterapi; Der skal være gået 28 dage siden sidste behandling, såsom antiangiogene eller vækstfaktorantagonister.

Stråling:

Patienter kan have haft tidligere strålebehandling. Der skal være gået mindst 28 dage mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og registreringen til undersøgelsen. Stråling skal have involveret < 30 % af fungerende knoglemarv, og der skal være målbar sygdom uden for det tidligere bestrålede område (patienter, hvis eneste sygdomssted er i tidligere bestrålet område, er udelukket), medmindre der er tegn på progression eller nye læsioner er blevet dokumenteret, i det bestrålede felt). [Der kan dog gøres undtagelser for palliativ strålebehandling med lav dosis].

Tidligere operation:

Tidligere større operationer er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage før patientregistrering, og at der er sket sårheling.

Laboratoriekrav skal ske inden for 7 dage før registrering) Hæmatologi: Granulocytter (ANC) ≥1,5 x 109/L Blodplader ≥100 x 109/L Kemi: Bilirubin ≤ULN AST og ALT ≤2,5 x ULN Calcium ≤3 mmol ≤1,5 x ULN Serumkreatinin ≤ULN Eller Kreatininclearance ≥60 ml/min, hvis kreatinin er >ULN Kreatininclearance skal måles direkte ved 24 timers urinprøvetagning eller som beregnet ved Cockcroft Formel:Hunner: GFR=1,04 x)(140-timers) x vægt i kg serumkreatinin i μmol/L; Mænd: GFR=1,23 x (140-alderen) x vægt i kg serumkreatinin i μmol/L

• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden registrering i forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling, responsvurdering og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Dette indebærer, at der skal være rimelige geografiske grænser (f.eks. 1 ½ times kørselsafstand) for patienter, der overvejes til dette forsøg. Efterforskere skal sikre sig, at de patienter, der er registreret i dette forsøg, vil være tilgængelige for fuldstændig dokumentation af behandlingen, responsvurdering, bivirkninger og opfølgning.
• I overensstemmelse med NCIC CTG-politik skal protokolbehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligniteter, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år.
• Patienter med kendte hjernemetastaser. (En hoved-CT er ikke nødvendig for at udelukke hjernemetastaser, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-involvering). Patienter med kendte hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette forsøg på grund af deres dårlige prognose og deres sandsynlighed for at udvikle progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som PF-03446962.
• Patienter, der samtidig får behandling med anden kræftbehandling eller andre forsøgsmidler mod kræft.

• Patienter med et af følgende kardiovaskulære fund skal udelukkes:

  • QTc-forlængelse (defineret som et gennemsnitligt QTc-interval med Bazetts-korrektion lig med eller større end 470 msek) i screening-EKG eller historie med familiært langt QT-syndrom. Et EKG skal foretages inden for 14 dage før registrering.
  • Patienter med hvilende BP konsekvent højere end, systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg (i tilstedeværelse eller fravær af en stabil dosis af anti-hypertensiv medicin) eller dårligt kontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller dårlig compliance med anti-hypertensiv medicin. hypertensiv medicin.
  • Patienter, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsfejl). Patienter med en signifikant hjerteanamnese bør, selvom de er kontrolleret, have en LVEF > 50 %.
• Anamnese med lungeemboli inden for de seneste 12 måneder; der kan gøres undtagelser for tilfældige lungeemboli fundet ved rutinescanning, dog ikke inden for de seneste 6 måneder.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder før studiestart.
• Patienter med åbenlys blødning fra et hvilket som helst sted (> 30 ml blødning/episode) inden for 3 måneder efter undersøgelsens start er ikke kvalificerede. Ingen klinisk relevant hæmoptyse (> 5 ml frisk blod) inden for 4 uger før studiestart er tilladt. Patienter med kun blodpletter i sputum er tilladt.
• Patienter, som kræver brug af terapeutiske doser af antikoagulantia, såsom warfarin, heparin eller lavmolekylært heparin (undtagen lave doser til profylakse). INR skal ske inden for 7 dage før registrering.
• Patienter med tarmobstruktion eller en hvilken som helst tilstand eller sygdom i mave-tarmkanalen, der ville øge risikoen for mave-tarm-perforation, herunder abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal absces inden for 28 dage efter behandlingen.

• Patienter med alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i overensstemmelse med protokollen, herunder, men ikke begrænset til:

  • Anamnese med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse, som ville svække evnen til at opnå samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav;
  • Aktiv ukontrolleret infektion;
  • Enhver anden medicinsk tilstand, der kan forværres af behandling;
  • Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.

• Følgende er undtagelser for tilmelding til undersøgelsen:

  • Gravide eller ammende kvinder. (NB: Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før registrering).
  • Kvinder skal være postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruge to pålidelige former for prævention, mens de er under undersøgelse og i 6 måneder efter seponering af behandlingen. Mænd skal være kirurgisk sterile eller bruge en barrieremetode til prævention med sæddræbende middel. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.