Eine Phase-II-Studie zu PF-03446962 bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Pleuramesotheliom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes malignes Pleuramesotheliom haben.
• Die Patienten müssen an einer fortgeschrittenen und/oder metastasierten Erkrankung leiden, die durch Standardtherapien nicht heilbar ist.
• Alle Patienten müssen über einen Tumorblock ihres primären oder metastasierten Tumors verfügen und der Freigabe des Blocks für korrelative Analysen zustimmen. Das Zentrum/der Pathologe muss der Einreichung der Proben sowohl in der Phase I als auch in der Phase II der Sammlung zugestimmt haben. Wenn bei Patienten, die sich in der ersten Phase der Rekrutierung befinden, kein Archivgewebe verfügbar ist, muss sich der Patient vor der Registrierung einer Biopsie unterziehen.
• Alle Patienten, die in das Stadium II der Rekrutierung aufgenommen werden, müssen über eine zugängliche Tumorläsion (aufgrund einer Primär- oder Metastasenerkrankung) für eine frische Biopsie verfügen, die formalinfixiert und in Paraffin eingebettet ist. Diese Patienten müssen dieser Biopsie zustimmen, um an der Studie teilnehmen zu können.
• Vorliegen einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Mindestens ein Krankheitsherd muss wie folgt eindimensional messbar sein:
• Röntgenaufnahme des Brustkorbs ≥ 20 mm CT-Scan (mit einer Schichtdicke von ≤ 5 mm) ≥ 10 mm längster Durchmesser Körperliche Untersuchung (mit Messschiebern) ≥ 10 mm Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm gemessen in der kurzen Achse Alle radiologischen Untersuchungen müssen durchgeführt werden innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung (Ausnahme: innerhalb von 28 Tagen bei negativem Ergebnis).
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Patienten mit Leistungsstatus 2 sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes für die Aufnahme in die Studie geeignet sind und wahrscheinlich die Studienverfahren einhalten (insbesondere die Empfehlungen zur unterstützenden Pflege und Dosisänderung).

Vorherige Therapie

Zytotoxische Chemotherapie:

• Patienten sind berechtigt, nachdem die zytotoxische Erstlinien-Chemotherapie fehlgeschlagen ist

• Die Patienten müssen eine, aber nicht mehr als eine Kombinationschemotherapie zur Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben, die einen Platinwirkstoff enthalten haben muss, und es muss ein Behandlungsversagen dokumentiert worden sein

  o Der Austausch eines Chemotherapeutikums gegen ein anderes innerhalb einer Kombinationschemotherapie aufgrund von Toxizität (und nicht aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung) gilt unter den folgenden Umständen nicht als neues Regime

  • Carboplatin wird Cisplatin aufgrund von Nephrotoxizität oder Ototoxizität ersetzt
  • Ein Wirkstoff im Kombinationsschema wird aufgrund einer im ersten Zyklus auftretenden Überempfindlichkeit geändert
• Seit der letzten Chemotherapie müssen 28 Tage vergangen sein (mindestens 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C) und der Patient muss sich von den toxischen Wirkungen erholt haben.

Andere Krebstherapie:

• Die Patienten haben möglicherweise eine andere nicht-zytotoxische Prüftherapie erhalten. Seit der letzten Behandlung müssen 28 Tage vergangen sein, beispielsweise mit antiangiogenen oder Wachstumsfaktorantagonisten.

Strahlung:

Möglicherweise hatten die Patienten zuvor eine Strahlentherapie. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Registrierung für die Studie müssen mindestens 28 Tage vergangen sein. Die Bestrahlung muss < 30 % des funktionsfähigen Knochenmarks befallen haben und es muss eine messbare Erkrankung außerhalb des zuvor bestrahlten Bereichs vorliegen (Patienten, deren einziger Krankheitsherd sich im zuvor bestrahlten Bereich befindet, sind nicht teilnahmeberechtigt), es sei denn, es liegen Anzeichen einer Progression vor oder es wurden neue Läsionen dokumentiert. im bestrahlten Feld). [Ausnahmen können jedoch für die palliative Strahlentherapie mit niedriger Dosis gemacht werden].

Vorherige Operation:

Eine frühere größere Operation ist zulässig, sofern die Patientenregistrierung mindestens 28 Tage zurückliegt und eine Wundheilung stattgefunden hat.

Die Laboranforderungen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erfüllt sein.) Hämatologie: Granulozyten (ANC) ≥1,5 x 109/L Blutplättchen ≥100 x 109/L Chemie: Bilirubin ≤ULN AST und ALT ≤2,5 x ULN Calcium ≤3 mmol/L INR ≤ 1,5 x ULN Serumkreatinin ≤ ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, wenn Kreatinin > ULN ist. Kreatinin-Clearance ist direkt durch 24-Stunden-Urinprobe zu messen oder nach der Cockcroft-Formel zu berechnen: Frauen: GFR = 1,04 x (Alter 140) x Gewicht in kg Serumkreatinin in μmol/L; Männer: GFR = 1,23 x (Alter 140) x Gewicht in kg Serumkreatinin in μmol/L

• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Registrierung für die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Die Patienten müssen für die Behandlung, die Beurteilung des Ansprechens und die Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und betreut werden. Dies bedeutet, dass den Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen (z. B. 1 ½ Stunden Autofahrt) gesetzt werden müssen. Die Forscher müssen sicherstellen, dass die für diese Studie registrierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, Beurteilung des Ansprechens, unerwünschter Ereignisse und Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Gemäß der NCIC-CTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von: adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem in-situ-Gebärmutterhalskrebs oder anderen soliden Tumoren, die kurativ behandelt wurden und seit ≥ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen. (Eine Kopf-CT ist zum Ausschluss von Hirnmetastasen nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung.) Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Wahrscheinlichkeit einer fortschreitenden neurologischen Dysfunktion, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen würde, von dieser Studie ausgeschlossen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie PF-03446962 zurückzuführen sind.
• Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit einer anderen Krebstherapie oder anderen in der Prüfphase befindlichen Krebsmedikamenten erhalten.

• Patienten mit einem der folgenden kardiovaskulären Befunde sind auszuschließen:

  • QTc-Verlängerung (definiert als mittleres QTc-Intervall mit Bazetts-Korrektur von mindestens 470 ms) im Screening-EKG oder in der Vorgeschichte eines familiären langen QT-Syndroms. Ein EKG muss innerhalb von 14 Tagen vor der Anmeldung durchgeführt werden.
  • Patienten mit einem Ruhe-Blutdruck, der konstant über systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg liegt (bei Vorhandensein oder Fehlen einer stabilen Dosis blutdrucksenkender Medikamente) oder schlecht kontrollierter Hypertonie, labiler Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechter Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten. Medikamente gegen Bluthochdruck.
  • Patienten, bei denen unbehandelte und/oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgetreten sind und/oder die eine symptomatische Herzfunktionsstörung haben (instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres oder herzventrikuläre Arrhythmien, die Medikamente erfordern, Vorgeschichte von atrioventrikulären Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades). Patienten mit einer signifikanten kardiologischen Vorgeschichte sollten, auch wenn sie unter Kontrolle sind, eine LVEF von > 50 % haben.
• Vorgeschichte einer Lungenembolie innerhalb der letzten 12 Monate; Ausnahmen können für zufällige Lungenembolien gemacht werden, die bei Routineuntersuchungen festgestellt werden, sofern diese nicht innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten sind.
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder eines vorübergehenden ischämischen Anfalls innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn.
• Patienten mit offensichtlichen Blutungen an irgendeiner Stelle (> 30 ml Blutung/Episode) innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt sind nicht teilnahmeberechtigt. Keine klinisch relevante Hämoptyse (> 5 ml Frischblut) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn ist zulässig. Patienten mit nur Blutflecken im Sputum sind zugelassen.
• Patienten, die die Anwendung therapeutischer Dosen von Antikoagulanzien wie Warfarin, Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht benötigen (mit Ausnahme niedriger Dosen zur Prophylaxe). Die INR muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erfolgen.
• Patienten mit Darmverschluss oder einer anderen Erkrankung oder Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, die das Risiko einer Magen-Darm-Perforation, einschließlich Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess, innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung erhöhen würde.

• Patienten mit einer schweren Krankheit oder einem Gesundheitszustand, der eine protokollgemäße Behandlung des Patienten nicht zulässt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Vorgeschichte einer schwerwiegenden neurologischen oder psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit zur Einholung einer Einwilligung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde;
  • Aktive unkontrollierte Infektion;
  • Alle anderen Erkrankungen, die durch die Behandlung verschlimmert werden könnten;
  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.

• Folgende Ausschlüsse gelten für die Einschreibung in das Studium:

  • Schwangere oder stillende Frauen. (Hinweis: Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Anmeldung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.)
  • Frauen müssen während der Studie und für 6 Monate nach Absetzen der Therapie postmenopausal und chirurgisch steril sein oder zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung anwenden. Männer müssen chirurgisch steril sein oder eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung mit Spermiziden anwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.