Asiatisk fase I-undersøgelse af PF-03446962

Eksperimentel: EN

PF-03446962

Medicin: PF-03446962

PF 03446962 givet ved en 1 times IV-infusion. Hver patient vil indledningsvis modtage den første dosis på cyklus 1 dag 1 med en 28 dages observationsperiode. Cyklus 2 starter på dag 29. Doseringsintervallet vil være 14 dage for cyklus 2 og efterfølgende cyklusser.

Maksimal tolereret dosis (MTD)

MTD'en blev defineret som den højeste dosis af PF-03446962 forbundet med forekomsten af ​​dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) hos højst 1 ud af 6 deltagere, hvor den næste højere dosis havde mindst 2/3 eller 2/6 deltagere, der oplevede DLT'er (som er (dvs.) maksimal administreret dosis). DLT er defineret, hvis deltagerne opfylder følgende kriterier i løbet af de første 6 ugers behandling, muligvis tilskrevet PF-03446962. Neutropeni grad 4 (mindre end [< ])500/kubikmillimeter [mm^ 3]), der varer mere end lig med (>=) 8 dage; Febril Neutropeni >= Grad 3; Neutropenisk infektion >= Grad 3; Grad 4 trombocytopeni (<25.000/mm^3); Grad 3 trombocytopeni (<50.000/mm^3) med aktiv blødning; Grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet.

Anbefalet fase-2-dosis (RP2D)

RP2D blev bestemt ved en omfattende vurdering baseret på alle sikkerhedsdata, effektdata, farmakokinetikprofil og biomarkørdata ved hjælp af blod- og tumorprøver.

Antal deltagere med behandlingsfremkaldte bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er)

En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der modtog undersøgelseslægemidlet uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. En SAE var en AE, der resulterede i et af følgende udfald eller blev anset for væsentlig af en hvilken som helst anden årsag: død; indledende eller længerevarende indlæggelse; livstruende oplevelse (umiddelbar risiko for at dø); vedvarende eller betydelig handicap/inhabilitet; medfødt anomali. Behandlingsfremkaldende var hændelser mellem første dosis af forsøgslægemidlet og op til 28 dage efter sidste dosis, som var fraværende før behandling, eller som forværredes i forhold til tilstanden før behandling. AE'er omfattede både SAE'er og ikke-alvorlige bivirkninger (ikke-SAE'er).

Antal deltagere med behandling Emergent Adverse Events (AE'er) baseret på sværhedsgrad

Bivirkninger (AE) var enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der modtog undersøgelseslægemidlet uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. AE blev vurderet efter sværhedsgrad; Grad 1 (mild uønsket hændelse), grad 2 (moderat uønsket hændelse), grad 3 (alvorlig hændelse), grad 4 (livstruende eller invaliderende bivirkning), grad 5 (dødsrelateret uønsket hændelse).

Antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er)

En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse, der tilskrives undersøgelseslægemidlet hos en deltager, som modtog undersøgelseslægemidlet. En SAE var en AE, der resulterede i et af følgende udfald eller blev anset for væsentlig af en hvilken som helst anden årsag: død; indledende eller længerevarende indlæggelse; livstruende oplevelse (umiddelbar risiko for at dø); vedvarende eller betydelig handicap/inhabilitet; medfødt anomali. AE'er omfattede både SAE'er og ikke-alvorlige bivirkninger (ikke-SAE'er). Relation til undersøgelseslægemidlet blev vurderet baseret på investigators skøn.

Antal deltagere med laboratorieabnormiteter

Laboratorieabnormaliteter blev adskilt i hæmatologi, kemi, koagulation og urinanalyse. Det var blevet klassificeret i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) i grad 1 (mild), grad 2 (moderat), grad 3 (alvorlig) og grad 4 (livstruende). Deltagere med abnormitet af nogen af ​​disse karakterer rapporteres.

Maksimal observeret serumkoncentration (Cmax)

Minimum observeret serumbundkoncentration (Cmin)

Tid til at nå maksimal observeret plasmakoncentration (Tmax)

Område under kurven fra tid nul til 28 dage [AUC (0-28)]

AUC (0-28)= Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven fra tidspunkt nul (præ-dosis) til tidspunktet for sidste kvantificerbare koncentration (0-28).

Areal under kurven fra tid nul til sidste kvantificerbare koncentration (AUClast)

Areal under plasmakoncentrationens tidskurve fra nul til den sidst målte koncentration (AUClast) for lægemiddel.

Systemisk clearance (CL)

CL er et kvantitativt mål for den hastighed, hvormed et lægemiddelstof fjernes fra kroppen.

Distributionsvolumen (Vd)

Fordelingsvolumen er defineret som det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skal fordeles ensartet for at producere den ønskede blodkoncentration af et lægemiddel.

Plasma Decay Half-Life (t1/2)

Plasmahenfaldshalveringstid er den tid, der måles for plasmakoncentrationen at falde med det halve.

Niveau af opløselige proteiner

Opløselige proteiner relateret til Activin Receptor-Like Kinase 1 (ALK-1) signalering og angiogenese signalering, herunder vaskulært adhæsionsmolekyle (VAM), Monocyte kemotaktisk protein 1 (MCP-1), Angiopoietin 2, Tear intercellular adhæsive molekyle 1 (ICAM-1) , Opløseligt intracellulært adhæsionsmolekyle 1 (SIAM-1), Opløseligt vaskulært adhæsionsmolekyle 1 (SVAM-1), Vaskulær endotelvækstfaktor A (VEGF-A), Vaskulær endotelvækstfaktor C (VEGF-C), Vaskulær endotelvækstfaktor D (VEGF-D), Opløselig vaskulær endotelvækstfaktor- Receptor 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Opløselig vaskulær endotelvækstfaktor- REC 2 (SVEGF-REC 2), Opløselig vaskulær endotelvækstfaktor- REC 3 (SVEGF -REC 3), Knoglemorfogenetisk protein-9 (BMP-9), Endoglin, Transforming growth factor-beta 1 (TGF-Beta 1), Placental growth factor (PGF) blev evalueret.

Antal deltagere med humant anti-menneskeligt antistof (HAHA)

HAHA-analyse blev udført ved hjælp af valideret, følsom og specifik kemiluminescensenzym-linked immunosorbent assay (ELISA) metodologi.

Antal deltagere med bedste overordnede respons (BOR)

Antal deltagere med den bedste overordnede respons ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); Fuldstændig respons (CR): forsvinden af ​​alle læsioner, patologiske lymfeknuders reduktion i kort akse (SA) til mindre end (<)10 millimeter (mm); Delvis respons (PR): større end lig med (>=) 30 % fald i summen af ​​de længste dimensioner (LD) af mållæsioner (TL) ved at tage referencegrundlinjesum LD; Progressiv sygdom (PD):>=20 % (>= 5 mm stigning) stigning i summen af ​​LD af TL med som reference den mindste sum af LD registreret siden behandlingsstart, fremkomst af >=1 nye læsioner, utvetydig progression af eksisterende ikke- TL, eller udseende af >=1 ny læsion; Stabil sygdom (SD): utilstrækkelig svind til at kvalificere sig til PR, utilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til PD med reference til mindste sum af LD siden behandlingsstart. Bekræftet svar=som varer ved mindst 4 uger efter den første dokumentation.

Antal deltagere med klinisk fordelsrespons (CBR)

Antal deltagere med klinisk fordelsrespons (CBR): CBR blev defineret som CR, PR, SD >12 uger, SD<12 uger eller PD i henhold til RECIST-kriterier; Komplet respons (CR): forsvinden af ​​alle læsioner, patologiske lymfeknuders reduktion i kort akse (SA) til <10 mm; Delvis respons (PR): >=30 % fald i summen af ​​de længste dimensioner (LD) af mållæsioner (TL) ved at tage referencegrundlinjesum LD; Progressiv sygdom (PD):>=20 % (>= 5 mm stigning) stigning i summen af ​​LD af TL med som reference den mindste sum af LD registreret siden behandlingsstart, fremkomst af >=1 nye læsioner, utvetydig progression af eksisterende ikke- TL, eller udseende af >=1 ny læsion; Stabil sygdom (SD): utilstrækkelig svind til at kvalificere sig til PR, utilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til PD med reference til mindste sum af LD siden behandlingsstart.

Progressionsfri overlevelse (PFS)

PFS blev defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til den første dokumentation af objektiv tumorprogression eller til døden på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først. PFS beregnet som (måneder) = (dato for første begivenhed minus randomisering eller dato for første dosis plus 1) divideret med 30,44). PFS blev beregnet ved hjælp af medianen, og 95 % konfidensintervaller (CI'er) og progressiv sygdom (PD):>=20 % (>= 5 mm stigning) stigning summen af ​​LD af TL, idet den mindste sum af LD registreret siden behandling som reference start, fremkomst af >=1 ny læsion, utvetydig progression af eksisterende ikke-TL eller fremkomst af >=1 ny læsion.