Fase III Palbociclib med endokrin terapi vs. Capecitabin i HR+/HER2- MBC med resistens over for aromatasehæmmere (PEARL)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har underskrevet det informerede samtykke.

2. a) Patienter i kohorte 1: Kvinder med histologisk bekræftet MBC, hvis sygdom er resistent over for tidligere ikke-steroide aromatasehæmmere (letrozol eller anastrozol) b) Patienter i kohorte 2: Kvinder med histologisk bekræftet MBC, hvis sygdom var resistent over for tidligere aromatasehæmmere (exemestanhæmmere) letrozol eller anastrozol).

   Resistens er defineret som: Tilbagefald under eller inden for 12 måneder efter afslutning af adjuverende behandling med NSAI/AI eller Progression, mens på eller inden for 1 måned efter afslutning af behandling med NSAI/AI for fremskreden sygdom.

3. Tidligere kemoterapi er tilladt enten i (neo) adjuverende indstilling og/eller førstelinjebehandling for MBC (kemoterapi administreret som "anden adjuverende terapi" for lokoregionalt recidiv bør betragtes som førstelinjekemoterapi for MBC).
4. Det er ikke obligatorisk at have exemestan, letrozol eller anastrozol som den seneste behandling før randomisering, men tilbagefald eller progression af brystkræft under modtagelse (eller umiddelbart efter endt af) den seneste systemiske behandling skal dokumenteres før randomisering.
5. Hormonal receptor positiv (HR+) brystkræft baseret på lokal laboratoriebestemmelse. HR+ defineret som større eller lig med 1 procent positive celler ved immunhistokemi (IHC) for ER og/eller progesteronreceptor (PgR).
6. Dokumenteret HER2 negativ brystkræft baseret på lokal laboratoriebestemmelse på seneste tumorbiopsi. HER2-negativ tumor bestemmes som IHC-score 0 eller 1+ eller negativ af ISH (FISH/Chromogenic In Situ Hybridization (CISH)/SISH) defineret som et HER2/CEP17-forhold mindre til 2 eller for vurdering af enkeltsonde et HER2-kopital mindre til 4.
7. Målbar sygdom eller mindst én knoglelæsion, lytisk eller blandet (lytisk+blastisk), som ikke tidligere er blevet bestrålet og kan vurderes ved CT/MRI i fravær af målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
8. Patienten er mindst 18 år gammel.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status mindre eller lig med 1.
10. Forventet levetid større eller lig med 12 uger.
11. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.

12. Postmenopausale kvinder defineret som kvinder med:

    Forudgående bilateral kirurgisk ooforektomi eller Alder > 60 år eller Alder < 60 år og medicinsk bekræftet postmenopausal status defineret som spontant ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag eller follikelstimulerende hormon (FSH) ) og østradiol-blodniveauer i deres respektive postmenopausale områder

13. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE version 4.0 Grade mindre eller lig med 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn).
14. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget mere end 1 tidligere kemoterapibehandling mod MBC. (BEMÆRK: Kemoterapi administreret som "anden adjuverende terapi" for lokoregionalt tilbagefald bør betragtes som én forudgående kemoterapi for MBC). Andre tidligere anticancer endokrine behandlinger for fremskreden sygdom er tilladt.
2. Patienter med fremskreden, symptomatisk visceral spredning, som er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt (inklusive patienter med massive ukontrollerede effusioner (pleural, perikardiel, peritoneal), pulmonal lymfangitis og over 50 % leverpåvirkning).
3. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompression er kvalificerede, hvis de er blevet endeligt behandlet med lokal terapi (f.eks. strålebehandling) og er klinisk stabile med antikonvulsiva og steroider i mindst 4 uger før randomisering.
4. Forudgående behandling med en hvilken som helst CDK4/6-, mTOR- eller PI3K-hæmmer (ethvert middel, hvis virkningsmekanisme er at hæmme PI3-kinase-mTOR-vejen) eller capecitabin.

5. a) Patienter inkluderet i kohorte 1: Forudgående behandling med exemestan i metastaserende omgivelser. Hvis patienten har modtaget exemestan i adjuverende omgivelser og udviklet MBC, vil hun være berettiget til undersøgelsen forudsat:

   • Hun har fået letrozol/anastrozol som førstelinje MBC og udviklet sig.
   • Der er gået mindst 1 år siden afslutningen af ​​adjuverende exemestanbehandling. b) Patienter inkluderet i kohorte 2: Forudgående behandling med fulvestrant i metastaserende omgivelser. Hvis patienten har modtaget fulvestrant i adjuverende omgivelser og udviklet MBC, vil hun være berettiget til undersøgelsen forudsat:
   • Hun har fået letrozol/anastrozol som førstelinje MBC og udviklet sig.
   • Der er gået mindst 1 år siden afslutningen af ​​adjuverende fulvestrantbehandling.

6. Patienter behandlet inden for de sidste 7 dage før randomisering med:

   • Fødevarer eller lægemidler, der vides at være CYP3A4-hæmmere
   • Lægemidler, der vides at være CYP3A4-inducere
   • Lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet

7. Patienter, der modtog før randomisering:

   • Ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger
   • Kemoterapi inden for et tidsrum, der er mindre end den cykluslængde, der anvendes til den pågældende behandling (fx mindre 3 uger for fluorouracil, doxorubicin, epirubicin eller mindre end 1 uge for ugentlig kemoterapi)
   • Tidligere endokrin behandling er tilladt uden vindue
   • Strålebehandling inden for 2 uger (alle akutte toksiske virkninger skal løses til NCI CTCAE version 4.0 grad minor 1, undtagen toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn), men patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling til mindre end 25 pct. knoglemarv er ikke berettiget uafhængigt af, hvornår det blev modtaget
   • Større kirurgi eller anden kræftbehandling, der ikke tidligere er specificeret inden for 4 uger, (alle akutte toksiske virkninger skal løses til NCI CTCAE version 4.0 grad mindre 1, undtagen toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn)
8. Diagnose af enhver anden malignitet inden for 3 år før randomisering, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
9. QTc major 480msec, familie eller personlig historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes (TdP).
10. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan forstærke virkningerne af et QTc-forlængende lægemiddel (f.eks. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesæmi).
11. Enhver af følgende inden for 6 måneder efter randomisering: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE version 4.0 Grade major eller lig med 2, atrieflimren af ​​enhver grad, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.
12. Vanskeligheder ved at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, resektion af mave eller tyndtarm, eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré.
13. Kendt overfølsomhed over for exemestan, palbociclib, capecitabin, fulvestrant eller et eller flere af deres hjælpestoffer.

14. Enhver af følgende kontraindikationer for kemoterapi med capecitabin:

    • Kendt mangel eller familiehistorie med mangel på dihydropyrimidindehydrogenase.
    • Krav om samtidig brug af det antivirale middel sorivudin (antiviralt) eller kemisk beslægtede analoger, såsom brivudin.

15. Kun for patienter i kohorte 2 nogen af ​​følgende kontraindikationer for behandling med fulvestrant:

    - Blødningsdiatese (dvs. dissemineret intravaskulær koagulation [DIC], mangel på koagulationsfaktor) eller langvarig antikoagulantbehandling (bortset fra trombocythæmmende behandling og lavdosis warfarin), forudsat at det internationale normaliserede forhold (INR) er mindre end 1,6.

16. Kendt human immundefekt virusinfektion.
17. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.
18. Nylige eller aktive selvmordstanker eller -adfærd