Treg-terapi ved subklinisk inflammation ved nyretransplantation (TASK)

Inklusionskriterier:

Personer, der opfylder alle følgende kriterier, er berettiget til tilmelding som studiedeltagere:

1. Forsøgsperson skal kunne forstå og give informeret samtykke;
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for studiestart;
3. Modtagere af ikke-humant leukocytantigen (HLA) identiske levende eller afdøde nyretransplantationer;
4. Protokol nyreallotransplantatbiopsi 5 måneder (± 8 uger) efter transplantation med Banff i1 og/eller ti1 med samtidige t-score t0, t1,t2 eller t3; Banff i2 og/eller ti2 med samtidige t-score t0 eller t1; og uden v > 0, [ptc + g] ≥2, C4d >1 (ved immunfluorescens, IF) eller C4d > 0 (ved immunhistokemi, IHC); bekræftet af central patolog. Forsøgspersoner må ikke behandles for patologiske kriterier (f.eks. steroider).
5. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30 ml/min på tidspunktet for studiestart;
6. Vedligeholdelsesimmunsuppression bestående af tacrolimus, MMF/MPA (≥1000 mg/720 mg dagligt) ± prednison (≤10 mg/dag);
7. Nuværende immuniseringer, herunder TdAP, hepatitis B, pneumokok- og sæsonbestemt influenzavacciner før undersøgelsesbehandling, afsluttet før randomisering og ikke mindre end 14 dage før planlagt fremstillingsindsamling;

8. Dokumenterede hepatitis B (HB) serologier skal være:

   1. Positivt HB-overfladeantistof, negativt HB-kerneantistof og negativt HB-overfladeantigen til modtagere, der er immune over for hepatitis B
   2. Negativt HB-overfladeantistof, negativt HB-kerneantistof og negativt HB-overfladeantigen for ikke-immune/HBV-naive modtagere, forudsat at donoren havde negativt HB-kerneantistof og negativt HB-overfladeantigen på donationstidspunktet.
9. Negativ TB-test (PPD, interferon-gamma-frigivelsesanalyse, ELISPOT-test) inden for 1 år før tilmelding. Forsøgspersoner med en historie med TB (positiv TB-test uden aktiv infektion) skal have gennemført en af ​​de latente TB-infektionsbehandlingsregimer godkendt af CDC (Division of TB Elimination, 2016). Alternative regimer til udryddelse af latent TB-infektion vil blive bedømt af stedets specialist i infektionssygdomme.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have gennemgået Mycophenolate Mycophenolate Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) og have en negativ graviditetstest ved indgang i undersøgelsen (Reference: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatients/880mht. ); og
11. Kvindelige forsøgspersoner med den fødedygtige alder skal acceptere at bruge FDA godkendte præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed; forsøgspersoner skal rådføre sig med deres læge og bestemme den eller de mest egnede metoder, der er mere end 80 % effektive (http://www.fda.gov/birthcontrol).

Inklusionskriterier for Treg-infusion:

1. Personer randomiseret til polyTreg- og darTreg-grupperne, som fortsat opfylder alle tilmeldingskriterierne; og
2. Negativ SARS-COV2 ved RTP-PCR-test inden for 1 uge efter Treg-infusion.

mTOR-konverteringsinkluderingskriterier:

Personer, der opfylder alle disse kriterier, er berettiget til mTOR-konvertering:

1. Modtaget mindst 300 x 10^6 polyTreg infusion;
2. Opløsning af inflammation på 2 ugers post-infusionsbiopsi sammenlignet med basislinjebiopsi, bekræftet af central patolog.

Ekskluderingskriterier:

Personer, der opfylder nogen af ​​disse kriterier, er ikke berettiget til tilmelding som studiedeltagere:

1. En deltagers manglende evne eller vilje til at give skriftligt informeret samtykke eller overholde undersøgelsesprotokol;
2. Malignitetshistorie; undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcellecarcinom;
3. Anamnese med grafttab fra akut afstødning inden for 1 år efter enhver tidligere transplantation;
4. Anamnese med transplanteret nyrearteriestenose;
5. Anamnese med cellulær afstødning før tilmelding, som ikke reagerede på steroider og/eller efterfølgende kreatinin efter behandling for afstødning mere end 15 % over baseline;
6. Kendt overfølsomhed over for mTOR-hæmmere eller kontraindikation over for everolimus (inklusive historie med sårhelingskomplikationer);
7. Enhver kronisk sygdom, der kræver uafbrudt anti-koagulation efter nyretransplantation;

8. Post-transplantation DSA >5000 MFI eller post-transplantation behandling med IVIg for DSA.

   • Bemærk: Tilmeldte forsøgspersoner med post-transplantation DSA >2000 MFI vil ikke være berettiget til mTOR-konvertering.
9. Positiv HIV 1- eller HIV 2-serologi før transplantation;
10. Positiv HBSAg- eller HBcAb-serologi;
11. Proteinuri med urinprotein-til-kreatinin-forhold > 1,0 g/g;
12. Enhver tilstand, der kræver kronisk brug af kortikosteroider >10 mg/dag på tidspunktet for studiestart;
13. Forsøgspersoner, der har behov for behandling for patologiske fund på undersøgelsesberettigelsesbiopsi (se inklusion 5).
14. Aktiv infektion på tidspunktet for studiestart;
15. Anamnese med aktiv TB eller latent TB uden tilstrækkelig behandling;
16. Serum BK-virus >1.000 kopier/ml ved polymerasekædereaktion (PCR) på tidspunktet for studiestart;
17. Hæmatokrit
18. Deltagelse i andre undersøgelser med forsøgsmedicin eller regimer i det foregående år;
19. Enhver tilstand eller forudgående behandling, som efter investigators mening udelukker undersøgelsesdeltagelse.
20. Ude af stand til at levere tilstrækkelig biopsiprøve (paraffinindlejret formalin fikseret) fra berettigelsesbiopsi (3-7 måneder efter transplantation) til kvantitativ analyse.
21. Epstein-Barr-virus (EBV) naiv modtager af en nyre fra en EBV-positiv donor; og/eller historisk EBV-naiv modtager med primær EBV-infektion på screeningstidspunktet (f.eks. anti-VCA IgM-positiv og EBNA-negativ), en positiv EBV-PCR.
22. Hepatitis C Virus AB-positive forsøgspersoner med negativ HCV PCR er berettigede, hvis de spontant har fjernet infektion eller er i vedvarende virologisk remission i mindst 12 uger efter behandling.
23. Positiv SARS-CoV2-test ved RT-PCR

Treg-infusionsudelukkelseskriterier:

Personer, der er randomiseret til polyTreg- og darTreg-grupper, som opfylder nogen af ​​disse kriterier, er ikke kvalificerede til Treg-infusion:

1. Modtog enhver vaccination inden for 14 dage før blodprøvetagning til Treg-fremstilling;
2. Uacceptabelt Treg-produkt;
3. Positiv graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.

mTOR-konverteringsekskluderingskriterier:

1. Post-transplantation donorspecifikke antistoffer (DSA) >2000 gennemsnitlig florescensintensitet (MFI).
2. Enhver tilstand eller klinisk variabel, som efter undersøgelsesstedets opfattelse udelukker konvertering til mTOR