Osimertinib-behandling på EGFR T790M plasmapositive NSCLC-patienter (APPLE) (APPLE)

Inkludering:

Tilmelding:

• Patologisk diagnose af adenocarcinom i lungen, der bærer almindelige EGFR-aktiverende mutationer forbundet med EGFR-TKI-følsomhed (Del19 eller L858R); udføres lokalt; ingen andre EGFR-mutationer vil være tilladt. I tilfælde af andre (end EGFR) samtidige mutationer er diskussion med EORTC's hovedkvarter obligatorisk;
• Stage IV NSCLC;
• Blodprøve tilgængelig til cfDNA EGFR T790M central testning;
• Alder ≥18 år;
• EGFR TKI behandlingsnaiv berettiget til at modtage førstelinjebehandling med EGFR TKI;
• Forudgående adjuverende og neoadjuverende terapi er tilladt (kemoterapi, strålebehandling, forsøgsmidler), hvis den udføres mere end 12 måneder før registrering;
• Inden patientregistrering/randomisering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler

Randomisering:

• Rapport om tilstrækkelighedsprøve for cfDNA EGFR T790M-test fra centralt laboratorium;
• Forudgående palliativ strålebehandling eller kirurgi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 4 uger før randomiseringen;
• Patienter med hjernemetastaser er tilladt, forudsat at de er stabile (dvs. uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst to uger før den første dosis af forsøgsbehandling og uden forværring af neurologiske symptomer), og har ikke modtaget steroider i mindst 7 dage før randomisering; Baseline tumorvurderingsscanninger udføres inden for 21 dage før randomisering;
• Evaluerbar sygdom som defineret nedenfor;
• Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt til biopsi i undersøgelsesscreeningsperioden, som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse på ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.
• WHO Performance Status 0-2, uden klinisk signifikant forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger;
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre-, lever- og leverfunktion inden for 21 dage fra randomisering og defineret som følger:
• Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L;
• Blodpladeantal ≥100 x 109/L;
• Hæmoglobin ≥9 g/dL;
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5x den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤5xULN i nærvær af levermetastaser;
• Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5xULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller ≤5xULN i nærvær af levermetastaser;
• Total bilirubin ≤1,5xULN, hvis ingen levermetastaser eller ≤3xULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser;
• Serumkreatinin ≤1,5xULN samtidig med kreatininclearance ≥50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft- og Gault-ligning);
• Ingen signifikant komorbiditet, som ifølge investigator ville hæmme deltagelse i forsøget;
• Kvindelige patienter bør bruge passende præventionsforanstaltninger, bør ikke amme før 12 måneder efter den sidste dosis og skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) før første dosis af undersøgelseslægemidlet (inden for 72 timer); eller kvindelige patienter skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:
• Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
• Kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for institutionen. .
• Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateraloophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

• Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer

  o Mandlige patienter vil blive rådet til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsen, hvis de ønsker at blive far til børn, og ikke at donere sæd før 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen." (ifølge Investigator Brochure, IB)

• Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.

Undtagelse:

• Behandling med et af følgende:
• Forudgående behandling med enhver systemisk anti-cancerterapi til lokalt fremskreden/metastatisk NSCLC inklusive kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller ethvert forsøgslægemiddel;
• Forudgående behandling med en EGFR-TKI;
• Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger før randomisering;
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger før randomisering
• Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge mindst 1 uge før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere eller inducere af cytokrom P450 (CYP) 3A4;
• Andre kræftbehandlinger og alternativ medicin såsom homøopatisk behandling osv.;
• Behandling med et forsøgslægemiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen eller noget af dets beslægtede materiale, hvis kendt;
• Leptomeningeal carcinomatose; rygmarvskompression;
• Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere systemisk terapi (f.eks. adjuverende kemoterapi) større end CTCAE grad 2 på randomiseringstidspunktet;
• Patienter vil ikke være berettigede, hvis de har tegn på aktiv malignitet (bortset fra non-melanom hudkræft eller lokaliseret livmoderhalskræft eller lokaliseret og formodet helbredt prostatacancer) inden for 2 år før randomisering og ikke modtager specifik behandling for disse maligniteter ved baseline vurdering;
• Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter Investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare; eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Aktiv infektion vil omfatte alle patienter, der modtager intravenøs behandling for infektion; aktiv hepatitis B-infektion vil som minimum omfatte alle patienter, der er Hepatitis B overfladeantigen positive (HbsAg positive) baseret på serologisk vurdering. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet;
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af Osimertinib eller Gefitinib;
• Et af følgende hjertekriterier:
• Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek, opnået fra 3 EKG'er ved hjælp af lokal klinik-EKG maskinafledt QTcF-værdi
• Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek eller historie med episoder med bradykardi (<50 BPM) );
• Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom i familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet.
• Unormal hjertefunktion: LVEF < 50 % (vurderet af MUGA eller ECHO)
• Tidligere sygehistorie med ILD (interstitiel lungesygdom), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.