Behandeling met osimertinib bij EGFR T790M plasma-positieve NSCLC-patiënten (APPLE) (APPLE)

opname:

Registratie:

• Pathologische diagnose van adenocarcinoom van de long met gewone EGFR-activerende mutaties geassocieerd met EGFR-TKI-gevoeligheid (Del19 of L858R); lokaal uitgevoerd; andere EGFR-mutaties zijn niet toegestaan. In het geval van andere (dan EGFR) gelijktijdige mutaties is overleg met het EORTC-hoofdkantoor verplicht;
• Fase IV NSCLC;
• Bloedmonster beschikbaar voor cfDNA EGFR T790M centrale test;
• Leeftijd ≥18 jaar;
• EGFR TKI-behandelingsnaïef die in aanmerking komen voor eerstelijnsbehandeling met EGFR TKI;
• Voorafgaande adjuvante en neo-adjuvante therapie is toegestaan ​​(chemotherapie, radiotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen) indien uitgevoerd meer dan 12 maanden voor registratie;
• Voorafgaand aan patiëntregistratie/randomisatie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving

Randomisatie:

• Rapport van toereikendheid monster voor cfDNA EGFR T790M-test door centraal laboratorium;
• Voorafgaande palliatieve radiotherapie of chirurgie is toegestaan ​​indien deze ten minste 4 weken voor de randomisatie is voltooid;
• Patiënten met hersenmetastasen worden toegelaten mits ze stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en zonder verslechtering van eventuele neurologische symptomen), en gedurende ten minste 7 dagen vóór randomisatie geen steroïden hebben gekregen; Baseline-tumorbeoordelingsscans worden binnen 21 dagen vóór randomisatie uitgevoerd;
• Evalueerbare ziekte zoals hieronder gedefinieerd;
• Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as van ≥15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
• WHO-prestatiestatus 0-2, zonder klinisch significante verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken;
• Adequate beenmerg-, nier-, lever- en leverfunctie binnen 21 dagen na randomisatie en als volgt gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l;
• Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L;
• Hemoglobine ≥9 g/dl;
• Alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5x de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of ≤5xULN bij aanwezigheid van levermetastasen;
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5xULN indien geen aantoonbare levermetastasen of ≤5xULN in aanwezigheid van levermetastasen;
• Totaal bilirubine ≤1,5xULN indien geen levermetastasen of ≤3xULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen;
• Serumcreatinine ≤1,5xULN gelijktijdig met creatinineklaring ≥50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking);
• Geen significante comorbiditeit die volgens de onderzoeker de deelname aan het onderzoek in de weg zou staan;
• Vrouwelijke patiënten moeten geschikte anticonceptiemaatregelen nemen, mogen geen borstvoeding geven tot 12 maanden na de laatste dosis en moeten een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) hebben voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (binnen 72 uur); of vrouwelijke patiënten moeten een bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:
• Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
• Vrouwen onder de 50 jaar kunnen als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor de instelling .
• Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.

• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms

  o Mannelijke patiënten zullen worden geadviseerd om voor de start van de studie spermamonsters te laten invriezen als ze kinderen willen verwekken, en geen sperma te doneren tot 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. (volgens Investigator Brochure, IB)

• Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.

Uitsluiting:

• Behandeling met een van de volgende:
• Voorafgaande behandeling met een systemische antikankertherapie voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde NSCLC inclusief chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of een ander onderzoeksgeneesmiddel;
• Voorafgaande behandeling met een EGFR-TKI;
• Grote operatie (exclusief plaatsing vasculaire toegang) binnen 4 weken voor randomisatie;
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken voor randomisatie
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet in staat zijn te stoppen met het gebruik ten minste 1 week voordat ze de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4;
• Andere antikankertherapieën en alternatieve medicijnen zoals homeopathische behandelingen, enz.;
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of een verwant materiaal, indien bekend;
• Leptomeningeale carcinomatose; compressie van het ruggenmerg;
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere systemische therapie (bijv. adjuvante chemotherapie) groter dan CTCAE graad 2 op het moment van randomisatie;
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze bewijs hebben van actieve maligniteit (anders dan niet-melanome huidkanker of gelokaliseerde baarmoederhalskanker of gelokaliseerde en vermoedelijk genezen prostaatkanker) binnen 2 jaar vóór randomisatie en geen specifieke behandeling voor deze maligniteiten krijgen bij baseline-beoordeling;
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen; of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Actieve infectie omvat alle patiënten die intraveneus worden behandeld voor infectie; actieve hepatitis B-infectie omvat ten minste alle patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief (HbsAg-positief) zijn op basis van serologische beoordeling. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist;
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van Osimertinib of Gefitinib zou verhinderen;
• Een van de volgende cardiale criteria:
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 msec, verkregen uit 3 ECG's met behulp van de QTcF-waarde van het ECG van de lokale kliniek
• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec of voorgeschiedenis van episodes van bradycardie (<50 BPM );
• Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom, of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Abnormale hartfunctie: LVEF < 50% (beoordeeld door MUGA of ECHO)
• Medische voorgeschiedenis van ILD (interstitiële longziekte), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.