Human IL-15 (rhIL-15) og Obinutuzumab til recidiverende og refraktær kronisk lymfocytleukæmi

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have en bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom, der udtrykker cluster of differentiation 20 (CD20), som bekræftet af ny/frisk perifer blodprøveindsamling og gennemgang af Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)
• Målbar eller evaluerbar sygdom
• Patienter skal have modtaget forudgående behandling påkrævet som følger: kronisk lymfocytleukæmi (CLL), som er refraktær eller recidiverende efter behandling med en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer ELLER have recidiverende/refraktær CLL og er intolerante over for BTK-hæmmerbehandling; desuden skal patienter med deletion 17p (del(17p) også være refraktære eller recidiverende efter, eller intolerante over for, behandling med Venetoclax; patienter, der tidligere har fået Obinutuzumab, er berettigede uanset respons på lægemidlet.

• Aktiv sygdom, der kræver behandling, som defineret af mindst et af følgende (i henhold til den internationale workshop om kronisk lymfatisk leukæmi (IWCLL) 2018 konsensuskriterier):

  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi (hæmoglobin (Hb) <10 g/dL) og/eller trombocytopeni (trombocyttal <100x10^9/L).
  • Massiv (dvs. større end eller lig med 6 centimeter (cm) under venstre kystmargin) eller progressiv eller symptomatisk splenomegali.
  • Massive noder (dvs. større end eller lig med 10 cm i længste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på mere end eller lig med 50 % over en 2-måneders periode, eller lymfocytfordoblingstid (LDT) <6 måneder.
  • Autoimmune komplikationer, herunder anæmi eller trombocytopeni, som reagerer dårligt på kortikosteroider.
  • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, rygsøjle).

  • Sygdomsrelaterede symptomer som defineret ved et af følgende:

    • Utilsigtet vægttab større end eller lig med 10 % inden for de foregående 6 måneder.
    • Betydelig træthed (dvs. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala 2 eller værre; kan ikke arbejde eller ude af stand til at udføre sædvanlige aktiviteter).
    • Feber 38,0 grader Celsius (C) i 2 eller flere uger uden tegn på infektion.
    • Nattesved i mere end eller lig med 1 måned uden tegn på infektion.
• ældre end eller lig med 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke

BEMÆRK: Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​rhIL-15 i kombination med Obinutuzumab til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg

• ECOG præstationsstatus mindre end eller lig med 1 (Karnofsky større end eller lig med 80%; eller mindre end eller lig med 2 (Karnofsky >60%), hvis faldet i præstationsstatus er CLL-relateret og udgør et kriterium for aktiv behandling

• Tilstrækkelig organfunktion som dokumenteret af følgende laboratorieparametre:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 750 /mcL
  • Blodplader større end eller lig med 50.000 / mcL (transfusioner ikke tilladt)
  • Hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL (transfusioner tilladt)
  • Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin i serum mindre end eller lig med 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin mindre end eller lig med øvre normalgrænse (ULN) for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) Serumglutamat-pyruvattransaminase (SGPT) mindre end eller lig med 3 X ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og under undersøgelsesbehandlingens varighed og i mindst 18 måneder efter den sidste dosis af Obinutuzumab. Virkningerne af rhIL-15 og Obinutuzumab på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Derudover er CD20-nedbrydende midler kendt for at producere opportunistiske infektioner, hvilket forårsager føtal B-celle udtømning i dyreforsøg og kan være teratogene. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

BEMÆRK: WOCBP er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering, eller som ikke er postmenopausal. WOCBP skal have en negativ graviditetstest (humant choriongonadotropin (HCG) blod eller urin) under screening.

- Patientens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Nuværende eller tidligere anti-cancerbehandling før den første dosis af rhIL-15 som defineret nedenfor:

  • Kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller anden kræftbehandling, der ikke på anden måde er specificeret nedenfor inden for 2 uger
  • Strålebehandling inden for 2 uger
  • Anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) behandling inden for 4 uger
  • Brug af et forsøgsmiddel (f.eks. biologisk, lægemiddel eller andet) inden for 4 uger
  • Allogen stamcelletransplantation inden for 100 dage
  • Systemisk behandling for graft versus host sygdom (GVHD), inklusive men ikke begrænset til orale eller parenterale kortikosteroider, ibrutinib og ekstrakorporal fototerapi inden for de sidste 12 uger
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (herunder GVHD) af grad > 1, med undtagelse af følgende: alopeci eller sensorisk neuropati grad mindre end eller lig med 2, eller anden grad mindre end eller lig med 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskerens vurdering

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion).
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser mindre end eller lig med 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; eller,
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi (CT) scanning præmedicinering)
• Tilstedeværelse af Richters transformation.
• Patienter, der kræver øjeblikkelig cytoreduktion, hvis de ikke tidligere har haft behandling med et lægemiddel, der har en etableret klinisk fordel.
• Tilstedeværelse af ukontrollerede interkurrente sygdomme, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, kognitiv svækkelse, aktiv stofmisbrug eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, som efter investigator ville udelukke sikker behandling og begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Tilstedeværelse af aktive bakterielle infektioner, dokumenteret human immundefekt virus (HIV) infektion, polymerase kædereaktion (PCR) bevis for aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C, eller positiv screening hepatitis B virus (HBV)/hepatitis C virus (HCV) serologi uden dokumentation for vellykket helbredende behandling
• Astma, der kræver kroniske inhalerede eller orale kortikosteroider, eller historie med astma, der kræver mekanisk ventilation; patienter med en anamnese med mild astma, der er på eller kan skiftes til ikke-kortikosteroid bronkodilatator regimer er kvalificerede
• Aktiv eller historie med enhver autoimmun sygdom, der menes at være uden relation til deres CLL
• Manglende evne eller afvisning af at anvende effektiv prævention under behandling eller tilstedeværelse af graviditet eller aktiv amning. Da der ikke er nogen væsentlig præklinisk information om risici for et foster eller et nyfødt spædbarn, vil alle gravide eller ammende kvinder blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg
• Modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. BEMÆRK: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som rhIL-15 eller Obinutuzumab, medmindre det efter investigators mening anses for at være i patientens bedste interesse
• Kendt yderligere malignitet, der kræver aktiv systemisk behandling