IL-15 umana (rhIL-15) e Obinutuzumab per la leucemia linfocitaria cronica recidivante e refrattaria

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere una diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico che esprime il cluster di differenziazione 20 (CD20) come confermato dalla raccolta di campioni di sangue periferico nuovi/freschi e dalla revisione da parte del Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI)
• Malattia misurabile o valutabile
• I pazienti devono aver ricevuto un trattamento precedente richiesto come segue: leucemia linfocitaria cronica (LLC) refrattaria o recidivante in seguito a terapia con un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) OPPURE hanno LLC recidivante/refrattaria e sono intolleranti alla terapia con inibitori di BTK; inoltre, i pazienti con delezione 17p (del(17p) devono anche essere refrattari o recidivi dopo, o intolleranti alla terapia con Venetoclax; i pazienti che hanno ricevuto in precedenza Obinutuzumab sono eleggibili indipendentemente dalla risposta al farmaco.

• Malattia attiva che richiede un trattamento, come definita da almeno uno dei seguenti criteri (secondo i criteri di consenso dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018):

  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (emoglobina (Hb) <10 g/dL) e/o trombocitopenia (conta piastrinica <100x10^9/L).
  • Splenomegalia massiccia (cioè maggiore o uguale a 6 centimetri (cm) sotto il margine costale sinistro) o progressiva o sintomatica.
  • Nodi massicci (cioè maggiori o uguali a 10 cm di diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
  • Linfocitosi progressiva con un aumento maggiore o uguale al 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) <6 mesi.
  • Complicanze autoimmuni tra cui anemia o trombocitopenia scarsamente responsive ai corticosteroidi.
  • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (ad esempio, pelle, rene, polmone, colonna vertebrale).

  • Sintomi correlati alla malattia come definiti da uno qualsiasi dei seguenti:

    • Perdita di peso non intenzionale maggiore o uguale al 10% nei 6 mesi precedenti.
    • Affaticamento significativo (ad es. scala di prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 o peggiore; non può lavorare o non è in grado di svolgere le normali attività).
    • Febbre a 38,0 gradi Celsius (C) per 2 o più settimane senza evidenza di infezione.
    • Sudorazioni notturne per un periodo maggiore o uguale a 1 mese senza evidenza di infezione.
• maggiore o uguale a 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato

NOTA: poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di rhIL-15 in combinazione con Obinutuzumab in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici

• Performance status ECOG minore o uguale a 1 (Karnofsky maggiore o uguale all'80%; o minore o uguale a 2 (Karnofsky >60%) se la diminuzione del performance status è correlata alla LLC e costituisce un criterio per il trattamento attivo

• Adeguata funzionalità degli organi come evidenziato dai seguenti parametri di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 750 /mcL
  • Piastrine maggiori o uguali a 50.000/mcL (trasfusioni non consentite)
  • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL (trasfusioni consentite)
  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale sierica inferiore o uguale a 1,5 X ULN O Bilirubina diretta inferiore o uguale al limite superiore della norma (ULN) per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi sierica glutammato-piruvato (SGPT) inferiore o uguale a 3 X ULN
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata del trattamento in studio e per almeno 18 mesi dopo l'ultima dose di Obinutuzumab. Gli effetti di rhIL-15 e Obinutuzumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Inoltre, è noto che gli agenti che riducono il CD20 producono infezioni opportunistiche, causando la deplezione delle cellule B fetali negli studi sugli animali e possono essere teratogeni. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

NOTA: WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita o che non è in postmenopausa. WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo (gonadotropina corionica umana (HCG) sangue o urina) durante lo screening.

- Capacità di comprensione del paziente e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Trattamento antitumorale attuale o precedente prima della prima dose di rhIL-15 come definito di seguito:

  • Chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o altro trattamento antitumorale non altrimenti specificato di seguito entro 2 settimane
  • Radioterapia entro 2 settimane
  • Trattamento con anticorpi monoclonali antitumorali (mAb) entro 4 settimane
  • Uso di un agente sperimentale (ad esempio, biologico, farmaco o altro) entro 4 settimane
  • Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 100 giorni
  • Trattamento sistemico per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), inclusi ma non limitati a corticosteroidi orali o parenterali, ibrutinib e fototerapia extracorporea, nelle ultime 12 settimane
• Tossicità persistente correlata a precedente terapia (inclusa la GVHD) di grado > 1, ad eccezione di quanto segue: alopecia o neuropatia sensoriale di grado inferiore o uguale a 2, o altro grado inferiore o uguale a 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza sulla base di giudizio dell'investigatore

• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare).
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche inferiori o uguali a 10 mg/die di prednisone o equivalente; O,
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata (TC))
• Presenza della trasformazione di Richter.
• Pazienti che necessitano di citoriduzione immediata, se non avevano ricevuto un trattamento precedente con un farmaco che ha un beneficio clinico stabilito.
• Presenza di malattie intercorrenti incontrollate tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, deterioramento cognitivo, abuso di sostanze attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero la sicurezza trattamento e limitare la conformità ai requisiti di studio
• Presenza di infezioni batteriche attive, infezione documentata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), evidenza di reazione a catena della polimerasi (PCR) per epatite B o epatite C attiva o cronica, o screening positivo per virus dell'epatite B (HBV)/virus dell'epatite C (HCV) senza documentazione del successo del trattamento curativo
• Asma che richiede corticosteroidi cronici per via inalatoria o orale, o anamnesi di asma che richiede ventilazione meccanica; sono ammissibili i pazienti con una storia di asma lieve che sono o possono passare a regimi broncodilatatori non corticosteroidi
• Attivo o storia di qualsiasi malattia autoimmune ritenuta non correlata alla LLC
• Incapacità o rifiuto di praticare una contraccezione efficace durante la terapia o la presenza di gravidanza o allattamento al seno attivo. Poiché non ci sono informazioni precliniche significative sui rischi per un feto o un neonato, tutte le donne in gravidanza o in allattamento saranno escluse dalla partecipazione a questo studio
• - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. NOTA: i vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a rhIL-15 o Obinutuzumab, a meno che non ritenuti nel migliore interesse del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore
• Malignità aggiuntiva nota che richiede un trattamento sistemico attivo