IL-15 Humana (rhIL-15) e Obinutuzumabe para Leucemia Linfocitária Crônica Recidivante e Refratária

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno que expressa cluster de diferenciação 20 (CD20), conforme confirmado por coleta de amostra de sangue periférico novo/fresco e revisão pelo Laboratório de Patologia, National Cancer Institute (NCI)
• Doença mensurável ou avaliável
• Os pacientes devem ter recebido tratamento prévio exigido como segue: leucemia linfocitária crônica (CLL) que é refratária ou recidivou após a terapia com um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) OU tem recaída/refratária CLL e são intolerantes à terapia com inibidores de BTK; além disso, pacientes com deleção 17p (del(17p) também devem ser refratários ou recidivados após, ou intolerantes à terapia com Venetoclax; pacientes que receberam Obinutuzumabe anteriormente são elegíveis independentemente da resposta ao medicamento.

• Doença ativa que requer tratamento, conforme definido por pelo menos um dos seguintes (de acordo com os critérios de consenso do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018):

  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina (Hb) <10 g/dL) e/ou trombocitopenia (contagem de plaquetas <100x10^9/L).
  • Esplenomegalia maciça (isto é, maior ou igual a 6 centímetros (cm) abaixo do rebordo costal esquerdo) ou progressiva ou sintomática.
  • Nódulos maciços (ou seja, maiores ou iguais a 10 cm de diâmetro mais longo) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática.
  • Linfocitose progressiva com aumento maior ou igual a 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) <6 meses.
  • Complicações autoimunes, incluindo anemia ou trombocitopenia, com pouca resposta aos corticosteróides.
  • Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (por exemplo, pele, rim, pulmão, coluna vertebral).

  • Sintomas relacionados à doença, definidos por qualquer um dos seguintes:

    • Perda de peso não intencional maior ou igual a 10% nos últimos 6 meses.
    • Fadiga significativa (ou seja, escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 ou pior; não pode trabalhar ou é incapaz de realizar atividades habituais).
    • Febre de 38,0 graus Celsius (C) por 2 ou mais semanas sem evidência de infecção.
    • Sudorese noturna maior ou igual a 1 mês sem evidência de infecção.
• maior ou igual a 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado

OBSERVAÇÃO: Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de rhIL-15 em combinação com Obinutuzumabe em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos

• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 1 (Karnofsky maior ou igual a 80%; ou menor ou igual a 2 (Karnofsky >60%) se a diminuição no status de desempenho estiver relacionada à LLC e constituir um critério para tratamento ativo

• Função adequada do órgão, conforme evidenciado pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 750 /mcL
  • Plaquetas maiores ou iguais a 50.000/mcL (transfusões não permitidas)
  • Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL (transfusões permitidas)
  • Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (ULN)
  • Bilirrubina total sérica menor ou igual a 1,5 X LSN OU bilirrubina direta menor ou igual ao limite superior do normal (ULN) para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) Transaminase glutamato-piruvato sérica (SGPT) menor ou igual a 3 X LSN
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o tratamento do estudo e por pelo menos 18 meses após a última dose de Obinutuzumabe. Os efeitos de rhIL-15 e Obinutuzumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Além disso, sabe-se que agentes depletores de CD20 produzem infecções oportunistas, causando depleção de células B fetais em estudos com animais e podem ser teratogênicos. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

NOTA: WOCBP é definido como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida ou que não está na pós-menopausa. WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo (sangue ou urina de gonadotrofina coriônica humana (HCG)) durante a triagem.

- Capacidade de compreensão do paciente e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Tratamento anti-câncer atual ou anterior antes da primeira dose de rhIL-15 conforme definido abaixo:

  • Quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou outro tratamento anticancerígeno não especificado abaixo dentro de 2 semanas
  • Radioterapia em 2 semanas
  • Tratamento com anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) dentro de 4 semanas
  • Uso de um agente experimental (por exemplo, biológico, medicamento ou outro) dentro de 4 semanas
  • Transplante alogênico de células-tronco em 100 dias
  • Tratamento sistêmico para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), incluindo, entre outros, corticosteroides orais ou parenterais, ibrutinibe e fototerapia extracorpórea, nas últimas 12 semanas
• Toxicidade persistente relacionada a terapia anterior (incluindo GVHD) de grau > 1, com exceção do seguinte: alopecia ou neuropatia sensorial grau menor ou igual a 2, ou outro grau menor ou igual a 2 que não constitua um risco de segurança com base em julgamento do investigador

• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas menores ou iguais a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; ou,
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada (TC))
• Presença da transformação de Richter.
• Pacientes que necessitam de citorredução imediata, se não tiverem tratamento prévio com um medicamento que tenha benefício clínico estabelecido.
• Presença de doenças intercorrentes descontroladas, incluindo, entre outras, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, comprometimento cognitivo, abuso de substância ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na visão do investigador, impediriam a segurança tratamento e limitar a conformidade com os requisitos do estudo
• Presença de infecções bacterianas ativas, infecção documentada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), evidência de reação em cadeia da polimerase (PCR) para hepatite B ou hepatite C ativa ou crônica ou triagem positiva de sorologia para vírus da hepatite B (HBV)/vírus da hepatite C (HCV) sem documentação de tratamento curativo bem-sucedido
• Asma que requer corticosteróides inalatórios ou orais crônicos, ou história de asma que requer ventilação mecânica; pacientes com história de asma leve que estão em uso ou podem ser mudados para esquemas de broncodilatadores não corticosteróides são elegíveis
• Ativo ou histórico de qualquer doença autoimune considerada não relacionada à LLC
• Incapacidade ou recusa de praticar contracepção eficaz durante a terapia ou na presença de gravidez ou amamentação ativa. Como não há informações pré-clínicas significativas sobre os riscos para o feto ou recém-nascido, todas as mulheres grávidas ou lactantes serão excluídas da participação neste estudo
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. NOTA: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a rhIL-15 ou Obinutuzumabe, a menos que seja considerada no melhor interesse do paciente na opinião do investigador
• Malignidade adicional conhecida que requer tratamento sistêmico ativo