Человеческий IL-15 (rhIL-15) и обинутузумаб при рецидивирующем и рефрактерном хроническом лимфолейкозе

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы с экспрессией кластера дифференцировки 20 (CD20), что подтверждается сбором новых/свежих образцов периферической крови и анализом, проведенным Лабораторией патологии Национального института рака (NCI).
• Измеримое или оцениваемое заболевание
• Пациенты должны пройти предварительное лечение, требуемое следующим образом: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), рефрактерный или рецидивирующий после терапии ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), ИЛИ рецидивирующий/рефрактерный ХЛЛ и непереносимость терапии ингибитором BTK; кроме того, пациенты с делецией 17p (del(17p) также должны иметь рефрактерность или рецидив после терапии венетоклаксом или непереносимость к ней; пациенты, ранее получавшие обинутузумаб, имеют право на участие независимо от ответа на препарат.

• Активное заболевание, требующее лечения, определяемое как минимум одним из следующих критериев (в соответствии с критериями консенсуса Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2018 г.):

  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии (гемоглобин (Hb) <10 г/дл) и/или тромбоцитопении (количество тромбоцитов <100x109/л).
  • Массивная (т. е. более или равная 6 сантиметрам (см) ниже края левой реберной дуги) или прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.
  • Массивные узлы (т. е. больше или равные 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением более чем на 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов (LDT) <6 месяцев.
  • Аутоиммунные осложнения, включая анемию или тромбоцитопению, плохо реагирующие на кортикостероиды.
  • Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение (например, кожи, почек, легких, позвоночника).

  • Симптомы, связанные с заболеванием, определяемые любым из следующих признаков:

    • Непреднамеренная потеря веса больше или равна 10% в течение предыдущих 6 месяцев.
    • Значительная утомляемость (т. е. шкала эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или хуже; не может работать или выполнять обычные действия).
    • Лихорадка 38,0°С в течение 2 и более недель без признаков инфекции.
    • Ночная потливость в течение более или равного 1 месяцу без признаков инфекции.
• старше или равно 18 лет на день подписания информированного согласия

ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании rhIL-15 в комбинации с обинутузумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.

• Общий статус по ECOG меньше или равен 1 (по Карновскому больше или равен 80%; или меньше или равен 2 (по Карновскому >60%), если снижение общего состояния связано с ХЛЛ и является критерием для активного лечения

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 750/мкл
  • Тромбоциты больше или равны 50 000/мкл (переливания не разрешены)
  • Гемоглобин больше или равен 9 г/дл (переливания разрешены)
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН)
  • Общий билирубин в сыворотке меньше или равен 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин меньше или равен верхней границе нормы (ВГН) для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) меньше или равна 3 X ULN
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследуемого лечения, а также в течение как минимум 18 месяцев после последней дозы. препарата Обинутузумаб. Влияние rhIL-15 и обинутузумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Кроме того, известно, что агенты, истощающие CD20, вызывают оппортунистические инфекции, вызывая истощение В-клеток плода в исследованиях на животных, и могут быть тератогенными. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

ПРИМЕЧАНИЕ: WOCBP определяется как любая женщина, которая пережила менархе, не прошла успешную хирургическую стерилизацию или не находится в постменопаузе. WOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность (хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в крови или моче) во время скрининга.

- Способность пациента понять и готовность подписать письменное информированное согласие.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Текущее или предшествующее противораковое лечение до первой дозы rhIL-15, как определено ниже:

  • Химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или другое противораковое лечение, не указанное ниже, в течение 2 недель
  • Лучевая терапия в течение 2 недель
  • Лечение противораковыми моноклональными антителами (мАт) в течение 4 недель
  • Использование исследуемого агента (например, биологического, лекарственного или другого) в течение 4 недель.
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 100 дней
  • Системное лечение реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая, помимо прочего, пероральные или парентеральные кортикостероиды, ибрутиниб и экстракорпоральную фототерапию в течение последних 12 недель.
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (включая РТПХ) степени > 1, за исключением следующего: алопеция или сенсорная невропатия степени менее или равной 2 или другой степени менее или равной 2, не представляющей риска для безопасности на основании постановление следователя

• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция).
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, меньших или равных 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента; или,
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография (КТ) премедикация)
• Наличие трансформации Рихтера.
• Пациенты, которым требуется немедленная циторедукция, если они ранее не получали лечения препаратом, имеющим установленную клиническую пользу.
• Наличие неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, когнитивные нарушения, злоупотребление активными веществами или психические заболевания/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному лечение и ограничить соблюдение требований исследования
• Наличие активных бактериальных инфекций, подтвержденная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), полимеразная цепная реакция (ПЦР), доказательства активного или хронического гепатита В или гепатита С, или положительный результат серологического скрининга вируса гепатита В (ВГВ)/вируса гепатита С (ВГС) без документы об успешном излечении
• Астма, требующая постоянного приема ингаляционных или пероральных кортикостероидов, или астма в анамнезе, требующая искусственной вентиляции легких; пациенты с легкой астмой в анамнезе, которые находятся или могут быть переведены на режимы без кортикостероидных бронходилататоров, имеют право
• Активное или история любого аутоиммунного заболевания, которое, как считается, не связано с их ХЛЛ
• Невозможность или отказ от применения эффективной контрацепции во время терапии либо наличие беременности или активное грудное вскармливание. Поскольку нет существенной доклинической информации о рисках для плода или новорожденного, все беременные или кормящие женщины будут исключены из участия в этом исследовании.
• Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Аллергические реакции в анамнезе, приписываемые соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с rhIL-15 или обинутузумабом, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, это отвечает интересам пациента.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, требующее активного системного лечения