Nivolumab i biokemisk tilbagevendende dMMR prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger
• Mænd i alderen 18 år og derover
• Forudgående lokal terapi med prostatektomi eller EBRT/brachyterapi er påkrævet
• Forudgående bjærgning eller adjuverende strålebehandling er tilladt, men ikke påbudt. Strålebehandling skal have været afsluttet i mindst 6 måneder.
• Absolut PSA >=1,0 ng/ml ved screening

• Skal have mindst én af følgende genetiske ændringer identificeret ved hjælp af arkivvæv (dvs. prostata nålebiopsi før strålebehandling eller prostatektomiprøve):

  • Mikrosatellit-ustabilitet (MSI-høj) status ved klinisk karaktertestning
  • MMR-proteintab (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) ved immunhistokemi
  • Inaktiverende mutation af MSH2, MSH6, MLH1 eller PSM2 ved genomisk testning af klinisk kvalitet
  • Tumormutationsbyrde >= 20 mutationer/megabase (TMB >=20 muts/Mb) ved klinisk karaktertest
  • Inaktiverende mutation (mindst monoallel af CDK12 ved test af klinisk kvalitet
• Serum testosteron >= 150 ng/dL
• Ingen radiografisk bevis for metastatisk sygdom ved CT-scanning og knoglescanning, udført inden for de foregående 4 uger.
• Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70 % inden for 14 dage før start af studiebehandling (ECOG <=1)

• Deltagerne skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin >= 9,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0x10^9 / L
  • Blodpladetal >= 100 x 10^9 /L
  • Total bilirubin inden for institutionel øvre normalgrænse (ULN) (hos patienter med Gilberts syndrom vil total bilirubin <1,5x institutionel ULN være acceptabel)
  • Aspartataminotransferase (AST), serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT) / alaninaminotransferase (ALT), serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT) inden for institutionel ULN
  • Deltagerne skal have estimeret kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på >=40 ml/min.

Estimeret kreatininclearance = [(140 - alder (år)) x vægt (kg)] / [serumkreatinin (mg/dL) x 72]

• Deltagerne skal have en forventet levetid på >= 6 måneder
• Mandlige deltagere og deres partnere, der er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination, i hele studieperioden og i 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab for at forhindre graviditet i en partner.
• Ingen tegn (inden for 5 år) for tidligere maligniteter (undtagen vellykket behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden)

Ekskluderingskriterier:

• Metastatisk sygdom eller aktuelt aktiv anden malignitet
• Forudgående androgen deprivationsterapi (ADT) inden for de seneste 6 måneder. Tidligere ADT i sammenhæng med neoadjuvans/adjuverende primær; tidligere ADT for biokemisk recidiv er tilladt, så længe der ikke er blevet administreret ADT i de sidste 6 måneder, og testosteron er kommet sig (>150 ng/dL)
• Tidligere oral anti-androgen (f.eks. bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid) eller androgensyntesehæmmer (f.eks. abiraterone, orteronel) inden for de seneste 2 uger er ikke tilladt. 5-alfa-reduktasehæmmerbehandling (f.eks. finasterid, dutasterid) er tilladt, så længe forsøgspersonen har været stabil på medicin i de sidste 6 måneder.
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både BMS-personale og/eller personale på undersøgelsesstedet)
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger/28 dage
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har haft systemisk behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-cellecostimulering eller immun checkpoint-veje
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom (f. inflammatorisk tarmsygdom, reumatoid arthritis, autoimmun hepatitis, lupus, cøliaki). Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige daglige prædnison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Tilladte terapier omfatter topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
• Da der er potentiale for levertoksicitet med nivolumab, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed hos patienter, der behandles med nivolumab-holdigt regime.
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBVsAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof

• Enhver anden alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening ville gøre denne protokol urimelig farlig, herunder men ikke begrænset til:

  • Enhver ukontrolleret større infektion
  • Hjertesvigt NYHA (New York Heart Association) III eller IV
  • Crohns sygdom eller colitis ulcerosa
  • Knoglemarvsdysplasi
  • Kendt allergi over for nogen af ​​de undersøgte forbindelser
  • Uoverskuelig fækal inkontinens
• Dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 6 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.