Nivolumab i biokjemisk tilbakevendende dMMR prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Villig og i stand til å gi signert informert samtykke og HIPAA-autorisasjon for utgivelse av personlig helseinformasjon
• Menn i alderen 18 år og oppover
• Tidligere lokal terapi med prostatektomi eller EBRT/brachyterapi er nødvendig
• Forutgående berging eller adjuvant strålebehandling er tillatt, men ikke påbudt. Strålebehandling må ha vært gjennomført i minst 6 måneder.
• Absolutt PSA >=1,0 ng/ml ved screening

• Må ha minst én av følgende genetiske endringer identifisert ved bruk av arkivvev (dvs. prostata nålbiopsi før strålebehandling eller prostatektomiprøve):

  • Mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-høy) status ved klinisk karaktertesting
  • MMR-proteintap (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) ved immunhistokjemi
  • Inaktiverende mutasjon av MSH2, MSH6, MLH1 eller PSM2 ved genomisk testing av klinisk kvalitet
  • Tumormutasjonsbelastning >= 20 mutasjoner/megabase (TMB >=20 muts/Mb) ved klinisk karaktertesting
  • Inaktiverende mutasjon (minst monoallelisk av CDK12 ved klinisk karaktertesting
• Serum testosteron >= 150 ng/dL
• Ingen radiografisk bevis for metastatisk sykdom ved CT-skanning og beinskanning, utført i løpet av de siste 4 ukene.
• Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70 % innen 14 dager før start av studiebehandling (ECOG <=1)

• Deltakerne må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Hemoglobin >= 9,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0x10^9 / L
  • Blodplateantall >= 100 x 10^9 /L
  • Totalt bilirubin innenfor institusjonell øvre normalgrense (ULN) (hos pasienter med Gilberts syndrom vil total bilirubin <1,5x institusjonell ULN være akseptabelt)
  • Aspartataminotransferase (AST), serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) / alaninaminotransferase (ALT), serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT) innenfor institusjonell ULN
  • Deltakerne må ha estimert kreatininclearance ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på >=40 ml/min:

Estimert kreatininclearance = [(140 - alder (år)) x vekt (kg)] / [serumkreatinin (mg/dL) x 72]

• Deltakerne må ha en forventet levealder på >= 6 måneder
• Mannlige deltakere og deres partnere som er seksuelt aktive og i fertil alder må godta bruk av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon, gjennom hele studieperioden og i 7 måneder etter siste dose nivolumab for å forhindre graviditet i en samboer.
• Ingen bevis (innen 5 år) for tidligere maligniteter (bortsett fra vellykket behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden)

Ekskluderingskriterier:

• Metastatisk sykdom eller aktiv andre malignitet
• Tidligere androgen deprivasjonsterapi (ADT) de siste 6 månedene. Tidligere ADT i sammenheng med neoadjuvant/adjuvant primær; tidligere ADT for biokjemisk residiv er tillatt, så lenge ingen ADT har blitt administrert de siste 6 månedene og testosteronet har kommet seg (>150 ng/dL)
• Tidligere oral anti-androgen (f.eks. bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid), eller androgensyntesehemmer (f.eks. abiraterone, orteronel) innen de siste 2 ukene er ikke tillatt. 5-alfa-reduktasehemmerbehandling (f.eks. finasterid, dutasterid) er tillatt så lenge pasienten har vært stabil på medisiner de siste 6 månedene.
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både BMS-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene/28 dagene
• Pasienter bør ekskluderes hvis de tidligere har hatt systemisk behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff, eller andre antistoffer eller legemidler som er spesifikt rettet mot T-cellekostimulering. eller immunsjekkpunktveier
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom (f. inflammatorisk tarmsykdom, revmatoid artritt, autoimmun hepatitt, lupus, cøliaki). Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenopprette seg i fravær av en ekstern trigger.
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison daglige ekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Tillatte terapier inkluderer topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
• Siden det er potensial for levertoksisitet med nivolumab, bør legemidler med disposisjon for levertoksisitet brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med nivolumab-holdig regime.
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBVsAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff

• Enhver annen alvorlig sykdom eller medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil gjøre denne protokollen urimelig farlig, inkludert men ikke begrenset til:

  • Enhver ukontrollert større infeksjon
  • Hjertesvikt NYHA (New York Heart Association) III eller IV
  • Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt
  • Benmargsdysplasi
  • Kjent allergi mot noen av forbindelsene som undersøkes
  • Uhåndterlig fekal inkontinens
• Dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 6 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.