生化复发 dMMR 前列腺癌中的 Nivolumab

纳入标准：

• 愿意并能够提供已签署的知情同意书和 HIPAA 授权以发布个人健康信息
• 18岁及以上男性
• 需要事先进行前列腺切除术或 EBRT/近距离放射治疗的局部治疗
• 允许但不强制要求事先进行补救或辅助放疗。 放射治疗必须已完成至少 6 个月。
• 筛选时绝对 PSA >=1.0 ng/mL

• 必须至少具有以下使用档案组织鉴定的遗传改变之一（即 放射治疗或前列腺切除术标本前的前列腺穿刺活检）：

  • 临床分级测试的微卫星不稳定性（MSI-high）状态
  • 免疫组织化学 MMR 蛋白丢失（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）
  • 通过临床级基因组测试灭活 MSH2、MSH6、MLH1 或 PSM2 突变
  • 通过临床分级测试，肿瘤突变负荷 >= 20 个突变/兆碱基 (TMB >=20 muts/Mb)
  • 失活突变（通过临床分级测试至少是 CDK12 的单等位基因
• 血清睾酮 >= 150 纳克/分升
• 在前 4 周内进行的 CT 扫描和骨扫描没有转移性疾病的影像学证据。
• 研究治疗开始前 14 天内 Karnofsky 表现状态 (KPS) >= 70% (ECOG <=1)

• 参与者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：

  • 血红蛋白 >= 9.0 g/dL，过去 28 天内没有输血
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0x10^9 / L
  • 血小板计数 >= 100 x 10^9 /L
  • 总胆红素在机构正常上限 (ULN) 内（对于吉尔伯特综合征患者，总胆红素 <1.5 倍机构 ULN 是可以接受的）
  • 机构 ULN 内的天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) / 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)
  • 参与者必须使用 >=40 mL/min 的 Cockcroft-Gault 方程估计肌酐清除率：

估计肌酐清除率 = [(140 - 年龄 (岁)) x 体重 (kg)] / [血清肌酐 (mg/dL) x 72]

• 参与者的预期寿命必须 >= 6 个月
• 性活跃且有生育能力的男性参与者及其伴侣必须同意在整个研究治疗期间和最后一剂 nivolumab 后的 7 个月内联合使用两种高效的避孕方式，以防止怀孕伙伴。
• 没有先前恶性肿瘤的证据（5 年内）（成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）

排除标准：

• 转移性疾病或目前活跃的第二恶性肿瘤
• 过去 6 个月内接受过雄激素剥夺疗法 (ADT)。 在新辅助/辅助初级背景下的先前 ADT；只要在过去 6 个月内未使用 ADT 且睾酮已恢复 (>150 ng/dL)，则允许先前针对生化复发的 ADT
• 事先口服抗雄激素（例如 比卡鲁胺、尼鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺）或雄激素合成抑制剂（例如 不允许在过去 2 周内服用过阿比特龙、奥特罗奈）。 5-α还原酶抑制剂治疗（例如 非那雄胺、度他雄胺）是允许的，只要受试者在过去 6 个月内药物治疗情况稳定。
• 参与研究的计划和/或实施（适用于 BMS 员工和/或研究地点的员工）
• 在过去 4 周/28 天内参加过另一项使用研究产品的临床研究
• 如果患者之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激的抗体或药物的全身治疗，则应将其排除在外或免疫检查点途径
• 如果患者患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病（例如 炎症性肠病、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、狼疮、乳糜泻）。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症，则允许受试者入组。
• 如果患者患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（每天 > 10 mg 泼尼松每天当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 毫克/天的泼尼松当量
• 允许的治疗包括局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）。 允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 > 10 mg/day 泼尼松当量。 用于预防的短期皮质类固醇疗程（例如 对比染料过敏）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如 允许接触过敏原引起的迟发型超敏反应）。
• 由于 nivolumab 有潜在的肝毒性，因此在接受含 nivolumab 方案治疗的患者中应谨慎使用具有肝毒性倾向的药物。
• 如果患者的乙型肝炎病毒表面抗原 (HBVsAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV 抗体) 检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染，则应排除患者
• 如果患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)，则应将其排除在外。
• 研究药物成分过敏史
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史

• 研究者认为会使本方案具有不合理危险的任何其他严重疾病或医疗状况，包括但不限于：

  • 任何不受控制的重大感染
  • 心力衰竭 NYHA（纽约心脏协会）III 或 IV
  • 克罗恩病或溃疡性结肠炎
  • 骨髓发育不良
  • 已知对正在调查的任何化合物过敏
  • 无法控制的大便失禁
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染而导致的不良医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（6 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫、广泛间质性双侧肺病或任何禁止获得知情同意的精神疾病。