Nivolumab en el cáncer de próstata dMMR bioquímicamente recurrente

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado firmado y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal
• Hombres mayores de 18 años
• Se requiere tratamiento local previo con prostatectomía o EBRT/braquiterapia
• Se permite la radioterapia previa de rescate o adyuvante, pero no es obligatoria. La radioterapia debe haberse completado durante al menos 6 meses.
• PSA absoluto >=1,0 ng/ml en la selección

• Debe tener al menos una de las siguientes alteraciones genéticas identificadas utilizando tejido de archivo (es decir, biopsia de próstata con aguja antes de la radioterapia o muestra de prostatectomía):

  • Estado de inestabilidad de microsatélites (MSI-alto) mediante pruebas de grado clínico
  • Pérdida de proteína MMR (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) por inmunohistoquímica
  • Mutación inactivante de MSH2, MSH6, MLH1 o PSM2 mediante pruebas genómicas de grado clínico
  • Carga mutacional tumoral >= 20 mutaciones/megabase (TMB >=20 mutaciones/Mb) según pruebas de grado clínico
  • Mutación inactivante (al menos monoalélica de CDK12 mediante pruebas de grado clínico)
• Testosterona sérica >= 150 ng/dL
• Sin evidencia radiográfica de enfermedad metastásica por tomografía computarizada y gammagrafía ósea, realizadas dentro de las 4 semanas anteriores.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 70 % en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (ECOG <= 1)

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Hemoglobina >= 9.0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0x10^9 / L
  • Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9 /L
  • Bilirrubina total dentro del límite superior institucional de la normalidad (LSN) (en pacientes con síndrome de Gilbert, será aceptable una bilirrubina total <1,5 veces el LSN institucional)
  • Aspartato aminotransferasa (AST), Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) / Alanina aminotransferasa (ALT), Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT) dentro del ULN institucional
  • Los participantes deben tener una depuración de creatinina estimada usando la ecuación de Cockcroft-Gault de >=40 mL/min:

Aclaramiento de creatinina estimado = [(140 - edad (años)) x peso (kg)] / [creatinina sérica (mg/dL) x 72]

• Los participantes deben tener una esperanza de vida de >= 6 meses
• Los participantes masculinos y sus parejas sexualmente activas y en edad fértil deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación, durante el período de tratamiento del estudio y durante 7 meses después de la última dosis de nivolumab para prevenir el embarazo en un pareja.
• Sin evidencia (dentro de los 5 años) de tumores malignos previos (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas tratado con éxito)

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metastásica o segunda neoplasia actualmente activa
• Terapia previa de privación de andrógenos (ADT) en los últimos 6 meses. TPA previo en contexto de neoadyuvante/adyuvante primario; Se permite la ADT previa para la recurrencia bioquímica, siempre que no se haya administrado ADT en los últimos 6 meses y la testosterona se haya recuperado (> 150 ng/dl)
• Antiandrógeno oral previo (p. bicalutamida, nilutamida, enzalutamida, apalutamida) o un inhibidor de la síntesis de andrógenos (p. abiraterona, orteronel) en las últimas 2 semanas no está permitido. Tratamiento con inhibidores de la 5-alfa reductasa (p. finasterida, dutasterida), siempre que el sujeto se haya mantenido estable con la medicación durante los últimos 6 meses.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de BMS como al personal en el sitio del estudio)
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas/28 días
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento sistémico previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T. o vías de puntos de control inmunitarios
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (p. enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, hepatitis autoinmune, lupus, enfermedad celíaca). Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Las terapias permitidas incluyen corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBVsAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal

• Cualquier otra enfermedad grave o condición médica que, en opinión del investigador, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso, lo que incluye, entre otros:

  • Cualquier infección importante no controlada
  • Insuficiencia cardíaca NYHA (New York Heart Association) III o IV
  • Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
  • Displasia de médula ósea
  • Alergia conocida a cualquiera de los compuestos bajo investigación.
  • Incontinencia fecal inmanejable
• Riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener un consentimiento informado.