Nivolumab bei biochemisch rezidivierendem dMMR-Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung für die Freigabe personenbezogener Gesundheitsinformationen bereitzustellen
• Männer ab 18 Jahren
• Eine vorherige lokale Therapie mit Prostatektomie oder EBRT/Brachytherapie ist erforderlich
• Eine vorherige Salvage- oder adjuvante Strahlentherapie ist erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Die Strahlentherapie muss mindestens 6 Monate abgeschlossen sein.
• Absoluter PSA-Wert >= 1,0 ng/ml beim Screening

• Muss mindestens eine der folgenden genetischen Veränderungen aufweisen, die anhand von Archivgewebe identifiziert wurden (d.h. Prostata-Nadelbiopsie vor Strahlentherapie oder Prostatektomieprobe):

  • Mikrosatelliten-Instabilitätsstatus (MSI-hoch) durch klinische Tests
  • MMR-Proteinverlust (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) durch Immunhistochemie
  • Inaktivierung der Mutation von MSH2, MSH6, MLH1 oder PSM2 durch Genomtests in klinischer Qualität
  • Tumormutationslast >= 20 Mutationen/Megabase (TMB >=20 Muts/Mb) nach klinischen Tests
  • Inaktivierende Mutation (mindestens monoallelisch von CDK12 durch klinische Tests).
• Serumtestosteron >= 150 ng/dL
• Kein röntgenologischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung durch CT-Scan und Knochenscan, durchgeführt innerhalb der letzten 4 Wochen.
• Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70 % innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (ECOG <=1)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wurde, wie unten definiert:

  • Hämoglobin >= 9,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0x10^9/l
  • Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L
  • Gesamtbilirubin innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwertes (ULN) (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ist Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle ULN akzeptabel)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST), Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) / Alanin-Aminotransferase (ALT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) innerhalb des institutionellen ULN
  • Die Teilnehmer müssen eine Kreatinin-Clearance haben, die anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung von > = 40 ml / min geschätzt wird:

Geschätzte Kreatinin-Clearance = [(140 - Alter (Jahre)) x Gewicht (kg)] / [Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72]

• Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von >= 6 Monaten haben
• Männliche Teilnehmer und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis zustimmen, um eine Schwangerschaft zu verhindern Partner.
• Kein Hinweis (innerhalb von 5 Jahren) auf frühere maligne Erkrankungen (außer erfolgreich behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut)

Ausschlusskriterien:

• Metastasierte Erkrankung oder derzeit aktive zweite Malignität
• Vorherige Androgendeprivationstherapie (ADT) in den letzten 6 Monaten. Vorherige ADT im Kontext neoadjuvanter/adjuvanter Grundschule; vorherige ADT wegen biochemischen Rezidivs ist erlaubt, solange keine ADT in den letzten 6 Monaten verabreicht wurde und Testosteron sich erholt hat (>150 ng/dl)
• Vorheriges orales Antiandrogen (z. Bicalutamid, Nilutamid, Enzalutamid, Apalutamid) oder Androgensynthesehemmer (z. Abirateron, Orteronel) innerhalb der letzten 2 Wochen ist nicht erlaubt. 5-Alpha-Reduktase-Hemmer-Therapie (z. Finasterid, Dutasterid) ist erlaubt, solange der Proband in den letzten 6 Monaten stabil mit Medikamenten behandelt wurde.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für BMS-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen/28 Tagen
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor eine systemische Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel erhalten haben, das spezifisch auf die Kostimulation von T-Zellen abzielt oder Immun-Checkpoint-Signalwege
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben (z. entzündliche Darmerkrankung, rheumatoide Arthritis, Autoimmunhepatitis, Lupus, Zöliakie). Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie an einer Erkrankung leiden, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Tagesäquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Zulässige Therapien umfassen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption). Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nichtautoimmunerkrankungen (z. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist erlaubt.
• Da bei Nivolumab die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBVsAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden.
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper

• Jede andere schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, die nach Ansicht des Prüfarztes dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Jede unkontrollierte schwere Infektion
  • Herzinsuffizienz NYHA (New York Heart Association) III oder IV
  • Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa
  • Knochenmarkdysplasie
  • Bekannte Allergie gegen eine der untersuchten Verbindungen
  • Unbeherrschbare Stuhlinkontinenz
• Geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung oder jede psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet.