Nivolumab nel cancro alla prostata con dMMR biochimicamente ricorrente

Criterio di inclusione:

• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato firmato e l'autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali
• Maschi di età pari o superiore a 18 anni
• È necessaria una precedente terapia locale con prostatectomia o EBRT/brachiterapia
• La precedente radioterapia di salvataggio o adiuvante è consentita ma non obbligatoria. La radioterapia deve essere stata completata per almeno 6 mesi.
• PSA assoluto >=1,0 ng/mL allo screening

• Deve avere almeno una delle seguenti alterazioni genetiche identificate utilizzando tessuti d'archivio (es. biopsia con ago prostatico prima della radioterapia o del campione di prostatectomia):

  • Stato di instabilità dei microsatelliti (MSI-alto) mediante test di grado clinico
  • Perdita di proteine ​​​​MMR (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) mediante immunoistochimica
  • Mutazione inattivante di MSH2, MSH6, MLH1 o PSM2 mediante test genomico di grado clinico
  • Carico mutazionale del tumore >= 20 mutazioni/megabase (TMB >=20 mutazioni/Mb) mediante test di grado clinico
  • Mutazione inattivante (almeno monoallelica di CDK12 mediante test di grado clinico
• Testosterone sierico >= 150 ng/dL
• Nessuna evidenza radiografica di malattia metastatica mediante TAC e scintigrafia ossea, eseguite nelle 4 settimane precedenti.
• Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70% entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (ECOG <=1)

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina >= 9,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.0x10^9 / L
  • Conta piastrinica >= 100 x 10^9 /L
  • Bilirubina totale entro il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (nei pazienti con sindrome di Gilbert, sarà accettabile una bilirubina totale <1,5 volte l'ULN istituzionale)
  • Aspartato aminotransferasi (AST), sierico glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT), sierico glutammico piruvato transaminasi (SGPT) all'interno dell'ULN istituzionale
  • I partecipanti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di >=40 ml/min:

Clearance stimata della creatinina = [(140 - età (anni)) x peso (kg)] / [creatinina sierica (mg/dL) x 72]

• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita >= 6 mesi
• I partecipanti di sesso maschile e i loro partner sessualmente attivi e potenzialmente fertili devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab per prevenire la gravidanza in un compagno.
• Nessuna evidenza (entro 5 anni) di precedenti tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato con successo)

Criteri di esclusione:

• Malattia metastatica o secondo tumore attualmente attivo
• Precedente terapia di deprivazione androgenica (ADT) negli ultimi 6 mesi. Precedente ADT nel contesto del primario neoadiuvante/adiuvante; è consentito un precedente ADT per recidiva biochimica, purché non sia stato somministrato ADT negli ultimi 6 mesi e il testosterone si sia ripreso (>150 ng/dL)
• Un precedente anti-androgeno orale (ad es. bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide) o inibitore della sintesi degli androgeni (ad es. abiraterone, orteronel) nelle ultime 2 settimane non è consentito. terapia con inibitori della 5-alfa reduttasi (ad es. finasteride, dutasteride) è consentito, a condizione che il soggetto sia stato in terapia stabile negli ultimi 6 mesi.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale BMS che/o al personale presso il sito dello studio)
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane/28 giorni
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento sistemico con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (ad es. malattia infiammatoria intestinale, artrite reumatoide, epatite autoimmune, lupus, malattia celiaca). I soggetti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti giornalieri di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche >10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Le terapie consentite includono corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. Un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto) è consentita.
• Poiché esiste il potenziale di tossicità epatica con nivolumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBVsAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale

• Qualsiasi altra grave malattia o condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso, incluso ma non limitato a:

  • Qualsiasi infezione grave incontrollata
  • Insufficienza cardiaca NYHA (New York Heart Association) III o IV
  • Morbo di Crohn o colite ulcerosa
  • Displasia del midollo osseo
  • Allergia nota a uno qualsiasi dei composti in esame
  • Incontinenza fecale ingestibile
• Scarso rischio medico dovuto a un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (entro 6 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.