Nivolumab u biochemicky recidivujícího dMMR karcinomu prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací
• Muži ve věku 18 let a více
• Je nutná předchozí lokální terapie prostatektomií nebo EBRT/brachyterapií
• Předchozí záchranná nebo adjuvantní radiační terapie je povolena, ale není nařízena. Radiační terapie musí být dokončena po dobu nejméně 6 měsíců.
• Absolutní PSA >=1,0 ng/ml při screeningu

• Musí mít alespoň jednu z následujících genetických změn identifikovanou pomocí archivní tkáně (tj. biopsie prostaty jehlou před radiační terapií nebo odběrem vzorku prostatektomie):

  • Stav mikrosatelitní nestability (MSI-high) podle testování klinického stupně
  • Ztráta MMR proteinu (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) imunohistochemicky
  • Inaktivační mutace MSH2, MSH6, MLH1 nebo PSM2 pomocí klinického testování genomu
  • Mutační zátěž nádoru >= 20 mutací/megabázi (TMB >=20 mutací/Mb) podle testování klinického stupně
  • Inaktivační mutace (alespoň monoalelická CDK12 podle testování klinického stupně
• Sérový testosteron >= 150 ng/dl
• Žádný rentgenový důkaz metastatického onemocnění pomocí CT skenu a kostního skenu provedeného během předchozích 4 týdnů.
• Karnofského výkonnostní stav (KPS) >= 70 % během 14 dnů před zahájením studijní léčby (ECOG <=1)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin >= 9,0 g/dl bez krevní transfuze za posledních 28 dní
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0x10^9 / L
  • Počet krevních destiček >= 100 x 10^9 /L
  • Celkový bilirubin v rámci ústavní horní hranice normálu (ULN) (u pacientů s Gilbertovým syndromem bude akceptovatelný celkový bilirubin <1,5x ústavní ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST), sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT) / alaninaminotransferáza (ALT), sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT) v rámci institucionální ULN
  • Účastníci musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice >=40 ml/min:

Odhadovaná clearance kreatininu = [(140 - věk (roky)) x hmotnost (kg)] / [sérový kreatinin (mg/dl) x 72]

• Účastníci musí mít předpokládanou délku života >= 6 měsíců
• Mužští účastníci a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci, a to po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu, aby se zabránilo otěhotnění partner.
• Žádné známky (během 5 let) dřívějších malignit (kromě úspěšně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže)

Kritéria vyloučení:

• Metastatické onemocnění nebo aktuálně aktivní druhá malignita
• Předchozí androgenní deprivační terapie (ADT) v posledních 6 měsících. Předchozí ADT v kontextu neoadjuvantní/adjuvantní primární; předchozí ADT pro biochemickou recidivu je povolena, pokud nebyla v posledních 6 měsících podána žádná ADT a testosteron se obnovil (>150 ng/dl)
• Předchozí perorální antiandrogen (např. bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid) nebo inhibitor syntézy androgenů (např. abirateron, orteronel) během posledních 2 týdnů není povoleno. Léčba inhibitorem 5-alfa reduktázy (např. finasterid, dutasterid) je povoleno, pokud je subjekt stabilní na medikaci po dobu posledních 6 měsíců.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance BMS a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů/28 dnů
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud měli předchozí systémovou léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk. nebo imunitní kontrolní body
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev, revmatoidní artritida, autoimunitní hepatitida, lupus, celiakie). Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva při absenci vnějšího spouštěče.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Povolené terapie zahrnují topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátký kurz kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
• Protože u nivolumabu existuje potenciál pro jaterní toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBVsAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Historie alergie na složky studovaného léku
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze

• Jakákoli jiná vážná nemoc nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího učinil tento protokol nepřiměřeně nebezpečným, mimo jiné včetně:

  • Jakákoli nekontrolovaná závažná infekce
  • Srdeční selhání NYHA (New York Heart Association) III nebo IV
  • Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida
  • Dysplazie kostní dřeně
  • Známá alergie na kteroukoli ze zkoumaných sloučenin
  • Nezvladatelná fekální inkontinence
• Špatné zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 6 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic nebo jakékoli psychiatrické onemocnění, které znemožňuje získání informovaného souhlasu.