Genotype/fænotype-korrelation med fokus på lungefunktion ved primær ciliær dyskinesi (PCD) (LuFu_PCD)

Baggrund Primær ciliær dyskinesi (PCD) er en sjælden genetisk lidelse karakteriseret ved dysfunktion af bevægelige cilier forbundet med tilbagevendende infektioner i luftvejene, lateralitetsdefekter (Situs inversus totalis i ca. 50 % af tilfældene) og fertilitetsproblemer. På nuværende tidspunkt er mutationer i > 40 gener forbundet med PCD og mucociliære clearance-forstyrrelser blevet identificeret, hvilket højst sandsynligt repræsenterer to tredjedele af alle humane tilfælde. Mens vi er involveret i størstedelen af ​​identificerede PCD-gener, har vores arbejdsgruppe en stor ekspertise inden for genetisk analyse og diagnostisk oparbejdning af patienter med PCD.

Kendetegnende symptom på PCD er den kroniske purulente lungesygdom på grund af den reducerede mucociliære clearance. Kronisk betændelse og tilbagevendende infektioner i luftvejene fremmer kontinuerlig lungeskade, bronkiektasi og kan endelig føre til total lungesvigt. Ved andre medfødte sygdomme med kroniske lungesygdomme, f.eks. cystisk fibrose (CF), en påvirket lungefunktion med et støt fald er velbeskrevet, og spirometri bruges i vid udstrækning til at overvåge sygdomsprogression. For PCD er der kun begrænsede data tilgængelige, og undersøgelser omfatter ofte små kohorter. Generelt antager tilgængelige data et fald i lungefunktionen hos PCD-patienter sammenlignet med raske personer, men mindre udtalt end ved CF. Samlet set forbliver resultaterne af undersøgelserne heterogene, især hvad angår indflydelsen af ​​en tidlig diagnose og en korrekt behandling på lungefunktionen.

På trods af en betydelig progression i genetisk løste tilfælde er der desuden næsten ingen data om genotypespecifik lungefunktion hos patienter med PCD. På det seneste er der få undersøgelser, der indikerer en sammenhæng mellem specifikke ultrastrukturelle eller genetiske defekter, f.eks. patienter med mutationer i generne MCIDAS (Multicilin), CCNO (Cyclin O), CCDC39 (Coiled-Coil Domain Containing 39) og CCDC40 (Coiled-Coil Domain Containing 40) og et alvorligt klinisk forløb i særdeleshed en værre respiratorisk fænotype. Der kan være en mindre alvorlig fænotype i PCD-undertyper på grund af mutationer i gener, der koder for radiale egerkomponenter.

I øjeblikket viser en systematisk gennemgang den høje variation af spirometriske indekser i en stor PCD-kohorte. Disse resultater understreger den store nødvendighed af detaljeret karakterisering af genotype-specifikke fænotyper med fokus på vigtige parametre såsom lungefunktion for bedre at forstå den naturlige historie af distinkte PCD-varianter med henblik på at forbedre individuel patientpleje ved skræddersyet behandlingsaktivitet i henhold til sandsynlig sygdoms sværhedsgrad .

Formålet med denne undersøgelse er:

• Korrelation mellem genotype og lungefunktion hos patienter med genetisk bekræftet PCD i en international kohorte på langsgående basis
• Bestemmelse af yderligere parametre, såsom kropsmasseindeks (BMI), muligvis forbundet med lungefunktion hos genetisk bekræftede PCD-patienter

Inklusionskriterier:

• Patienter med en genetisk bekræftet diagnose af PCD (bi-allel mutationer i et gen, kendt for at forårsage PCD) med typiske kliniske symptomer på PCD og mindst én anden metode, der bekræfter PCD-diagnose
• Børn og voksne diagnosticeret med PCD i alle aldersgrupper og i stand til at udføre spirometri
• Longitudinelle datasæt med målinger af lungefunktion (FEV1 (forceret eksspiratorisk volumen på 1 sekund), FVC (forceret vitalkapacitet), FEV1/FVC, FEF (forceret eksspiratorisk flow) 25-75) (med henholdsvis dato og højde ved den udførte måling )
• der forventes mindst 3-4 forskellige målinger i mindst 2 års opfølgning - i tilfælde hvor dette ikke er muligt, kan sporadiske data også leveres
• Levering af datasæt til det internationale PCD-register (NCT02419365) med alle nødvendige værdier inden for de forventede tidsplaner