Genotype/fenotype-correlatie met focus op longfunctie bij primaire ciliaire dyskinesie (PCD) (LuFu_PCD)

Achtergrond Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door disfunctie van beweeglijke trilharen geassocieerd met terugkerende infecties van de luchtwegen, lateraliteitsdefecten (Situs inversus totalis in ongeveer 50% van de gevallen) en vruchtbaarheidsproblemen. Op dit moment zijn er mutaties geïdentificeerd in > 40 genen die geassocieerd zijn met PCD en mucociliaire klaringsstoornissen, die hoogstwaarschijnlijk tweederde van alle gevallen bij de mens vertegenwoordigen. Hoewel onze werkgroep betrokken is bij de meeste geïdentificeerde PCD-genen, heeft ze een grote expertise in genetische analyse en diagnostisch onderzoek van patiënten met PCD.

Kenmerkend symptoom van PCD is de chronische purulente longziekte als gevolg van de verminderde mucociliaire klaring. Chronische ontstekingen en terugkerende infecties van de luchtwegen bevorderen voortdurende longschade, bronchiëctasie en kunnen uiteindelijk leiden tot totaal longfalen. Voor andere aangeboren ziekten met chronische longaandoeningen, b.v. cystische fibrose (CF), een aangetaste longfunctie met een gestage achteruitgang, is goed beschreven en spirometrie wordt veel gebruikt om de voortgang van de ziekte te volgen. Voor PCD zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar en studies omvatten vaak kleine cohorten. Over het algemeen gaan de beschikbare gegevens uit van een achteruitgang van de longfunctie bij PCD-patiënten in vergelijking met gezonde individuen, maar minder uitgesproken dan bij CF. Al met al blijven de resultaten van de onderzoeken heterogeen, met name wat betreft de invloed van een vroege diagnose en een juiste behandeling op de longfunctie.

Bovendien zijn er, ondanks een significante progressie in genetisch opgeloste gevallen, bijna geen gegevens over genotypespecifieke longfunctie bij patiënten met PCD. Onlangs zijn er weinig studies die wijzen op een verband tussen specifieke ultrastructurele of genetische defecten, b.v. patiënten met mutaties in de genen MCIDAS (Multicilin), CCNO (Cyclin O), CCDC39 (Coiled-Coil Domain Containing 39) en CCDC40 (Coiled-Coil Domain Containing 40) en een ernstig klinisch beloop, met name een slechter respiratoir fenotype. Er kan een minder ernstig fenotype zijn in PCD-subtypen als gevolg van mutaties in genen die coderen voor radiale spaakcomponenten.

Momenteel toont een systematische review de grote variatie van spirometrische indices in een groot PCD-cohort. Deze bevindingen onderstrepen de grote noodzaak van gedetailleerde karakterisering van genotype-specifieke fenotypes met focus op belangrijke parameters zoals de longfunctie om de natuurlijke geschiedenis van verschillende PCD-varianten beter te begrijpen met het oog op het verbeteren van de individuele patiëntenzorg door op maat gemaakte behandelingsactiviteit in overeenstemming met de waarschijnlijke ernst van de ziekte. .

Doel van deze studie zijn:

• Correlatie tussen genotype en longfunctie van patiënten met genetisch bevestigde PCD in een internationaal cohort op longitudinale basis
• Bepaling van andere parameters, zoals body mass index (BMI), mogelijk geassocieerd met longfunctie bij genetisch bevestigde PCD-patiënten

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een genetisch bevestigde diagnose van PCD (bi-allelische mutaties in een gen waarvan bekend is dat ze PCD veroorzaken) met typische klinische symptomen van PCD en ten minste één andere methode die de diagnose PCD bevestigt
• Kinderen en volwassenen met de diagnose PCD van alle leeftijden en in staat om spirometrie uit te voeren
• Longitudinale datasets met metingen van de longfunctie (FEV1 (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde), FVC (geforceerde vitale capaciteit), FEV1/FVC, FEF (geforceerde expiratoire flow) 25-75) (met respectievelijk datum en lengte bij de uitgevoerde meting )
• ten minste 3-4 verschillende metingen in ten minste 2 jaar follow-up worden verwacht - in gevallen waar dit niet mogelijk is, kunnen ook sporadische gegevens worden verstrekt
• Levering van datasets aan het internationale PCD-register (NCT02419365) met alle benodigde waarden binnen de verwachte tijdschema's