Genotyp/Phänotyp-Korrelation mit Fokus auf Lungenfunktion bei Primärer Ciliärer Dyskinesie (PCD) (LuFu_PCD)

Hintergrund Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) ist eine seltene genetische Störung, die durch eine Funktionsstörung der beweglichen Zilien gekennzeichnet ist, die mit rezidivierenden Atemwegsinfektionen, Lateralitätsdefekten (Situs inversus totalis in etwa 50 % der Fälle) und Fertilitätsproblemen einhergeht. Derzeit wurden Mutationen in > 40 Genen identifiziert, die mit PCD und mukoziliären Clearance-Störungen assoziiert sind, was höchstwahrscheinlich zwei Drittel aller Fälle beim Menschen ausmacht. Unsere Arbeitsgruppe ist zwar an der Mehrzahl der identifizierten PCD-Gene beteiligt, verfügt aber über eine große Expertise in der genetischen Analyse und diagnostischen Abklärung von Patienten mit PCD.

Leitsymptom der PCD ist die chronische eitrige Lungenerkrankung aufgrund der verminderten mukoziliären Clearance. Chronische Entzündungen und wiederkehrende Infekte der Atemwege begünstigen anhaltende Lungenschäden, Bronchiektasen und können schließlich zum totalen Lungenversagen führen. Bei anderen angeborenen Erkrankungen mit chronischen Lungenerkrankungen, z. Mukoviszidose (CF), eine beeinträchtigte Lungenfunktion mit stetigem Rückgang, ist gut beschrieben, und die Spirometrie wird häufig zur Überwachung des Krankheitsverlaufs eingesetzt. Für PCD sind nur begrenzte Daten verfügbar und Studien umfassen oft kleine Kohorten. Generell gehen die verfügbaren Daten von einer Abnahme der Lungenfunktion bei PCD-Patienten im Vergleich zu Gesunden aus, jedoch weniger ausgeprägt als bei CF. Insgesamt bleiben die Ergebnisse der Studien heterogen, insbesondere hinsichtlich des Einflusses einer frühen Diagnose und einer sachgerechten Behandlung auf die Lungenfunktion.

Darüber hinaus gibt es trotz einer signifikanten Progression in genetisch gelösten Fällen fast keine Daten zur genotypspezifischen Lungenfunktion bei Patienten mit PCD. In letzter Zeit gibt es nur wenige Studien, die auf einen Zusammenhang zwischen bestimmten ultrastrukturellen oder genetischen Defekten hinweisen, z. Patienten mit Mutationen in den Genen MCIDAS (Multicilin), CCNO (Cyclin O), CCDC39 (Coiled-Coil Domain Containing 39) und CCDC40 (Coiled-Coil Domain Containing 40) und einem schweren klinischen Verlauf, insbesondere einem schlechteren respiratorischen Phänotyp. Aufgrund von Mutationen in Genen, die radiale Speichenkomponenten codieren, kann es bei PCD-Subtypen zu einem weniger schwerwiegenden Phänotyp kommen.

Derzeit zeigt eine systematische Übersichtsarbeit die hohe Variation spirometrischer Indizes in einer großen PCD-Kohorte. Diese Ergebnisse unterstreichen die große Notwendigkeit einer detaillierten Charakterisierung genotypspezifischer Phänotypen mit Fokus auf wichtige Parameter wie die Lungenfunktion, um den natürlichen Verlauf verschiedener PCD-Varianten besser zu verstehen und die individuelle Patientenversorgung durch maßgeschneiderte Behandlungsaktivitäten entsprechend der wahrscheinlichen Schwere der Erkrankung zu verbessern .

Ziel dieser Studie sind:

• Korrelation zwischen Genotyp und Lungenfunktion von Patienten mit genetisch bestätigter PCD in einer internationalen Kohorte auf Längsschnittbasis
• Bestimmung weiterer Parameter wie Body-Mass-Index (BMI), möglicherweise im Zusammenhang mit der Lungenfunktion bei genetisch bestätigten PCD-Patienten

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer genetisch bestätigten PCD-Diagnose (biallelische Mutationen in einem Gen, von dem bekannt ist, dass sie PCD verursachen) mit typischen klinischen Symptomen der PCD und mindestens einer anderen Methode, die die PCD-Diagnose bestätigt
• Kinder und Erwachsene mit diagnostizierter PCD aller Altersgruppen, die Spirometrie durchführen können
• Längsschnittdatensätze mit Lungenfunktionsmessungen (FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 Second), FVC (Forced Vital Capacity), FEV1/FVC, FEF (Forced Expiratory Flow) 25-75) (jeweils mit Datum und Höhe bei der durchgeführten Messung )
• Es werden mindestens 3-4 verschiedene Messungen in mindestens 2 Jahren Nachbeobachtung erwartet - in Fällen, in denen dies nicht möglich ist, können auch sporadische Daten bereitgestellt werden
• Lieferung von Datensätzen an das internationale PCD-Register (NCT02419365) mit allen erforderlichen Werten innerhalb der erwarteten Zeitpläne