Eltanexor (KPT-8602) med Inqovi (Decitabin-Cedazuridin) ved højrisiko-myelodysplastiske syndromer

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet MDS af Laboratory of Pathology, NCI- i henhold til 2016 WHO-kriterier OG:

   -Kohorte 1 (fase 1) og 2 (fase 2): har HR-MDS (IPSS-R > 3,5) med utilstrækkelig respons på hypomethyleringsmiddel (HMA) terapi [(modtaget >= 4 cyklusser af standarddosis (35 mg decitabin) og 100 mg cedazuridin) uden forudgående dosisreduktion, med manglende opnåelse af mindst en PR eller oplevet sygdomsprogression før fuldførelse af 4 cyklusser)

2. Alder >=18 år
3. ECOG-ydeevnestatus <= 2 (Karnofsky >= 60 %,)

4. Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   -total bilirubin <= 1,5 X institutionel øvre normalgrænse

   ELLER

   <= 3 X institutionel øvre normalgrænse hos deltagere med Gilberts syndrom (bortset fra deltagere med forhøjede bilirubinniveauer tilskrevet intramedullær hæmolyse, som vil være tilladt)

   -AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 3 X institutionel øvre normalgrænse

   ELLER

   <= 5 X institutionel øvre normalgrænse, hvis relateret til MDS-specifik årsag

   • kreatininclearance >= 60 ml/min
   • QTc(F) <= 470 ms

5. Kvinder i den fødedygtige alder (FOCP) skal have en negativ serumtest ved screening. FOCP er defineret som følgende:

   • Har ikke gennemgået en hysterektomi, tubal ligering eller bilateral oophorektomi
   • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).
6. Kvinder i den fødedygtige alder (FOCP) og mænd i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed), medmindre de har fået foretaget en tidligere vasektomi, hysterektomi eller bilateral ooforektomi, før studiestart. for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af HMA.
7. Ammende deltagere skal være villige til at ophøre med at amme fra undersøgelsesbehandlingen påbegyndes til 30 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet
8. Enhver tidligere behandling skal være afsluttet >4 uger eller, hvis kendt, >= 5 halveringstider af det tidligere middel (alt efter hvad der er kortest) før behandling (med mindst 1 uge mellem tidligere behandling og undersøgelsesbehandling). Bemærk: Dette gælder ikke for tidligere HMA-behandling, hvis denne terapi involverer Inqovi
9. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Deltagere med blodpladetransfusionsrefraktær trombocytopeni, med manglende evne til at holde blodpladetærsklen over 10K/mcL med transfusioner eller dem med igangværende eller ukontrollerede hæmoragiske komplikationer.
2. Deltagere med klinisk signifikant neutropeni, defineret som ANC <100 celler/mcL med hyppige indlæggelser for infektion (gennemsnit > 1 indlæggelse pr. måned inden for de seneste 6 måneder).
3. Deltagere i behandling med en myeloid vækstfaktor (f.eks. G-CSF) inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
4. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som HMA'er eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.

5. Ukontrolleret interkurrent sygdom vurderet ved historie, fysisk undersøgelse og kemi eller

   situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, fortolkning af resultater, eller som kunne øge risikoen for deltageren

6. Deltagere med følgende hjertesygdomme: symptomatisk kongestiv hjertesvigt,

   ustabil angina pectoris eller hjertearytmi som vurderet ved elektrokardiogram (EKG).

7. Graviditet (bekræftet med Beta-HCG-serum eller uringraviditetstest udført hos kvinder i den fødedygtige alder ved screening)
8. Tilstedeværelse af enhver anden malignitet (undtagen basal- og pladecellekarcinom i huden eller stabile kroniske kræftformer på hormonbehandling eller målrettet behandling), som deltageren modtog systemisk anticancerbehandling (undtagen vedligeholdelsesbehandling) for inden for 24 måneder før behandlingen.
9. Deltagere med aktiv/ukontrolleret hepatitis B
10. Deltagere med aktiv/ukontrolleret hepatitis C
11. Deltagere med aktiv/ukontrolleret HIV-infektion eller AIDS.
12. Deltagerne tager i øjeblikket kontraindiceret medicin mod HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C sygdomsbekæmpelse