Undersøgelse af vurdering af leverfibrosestadiet ved hjælp af TEP fibroblastaktiveringsproteinbilleddannelse hos patienter med biopsi for mistænkt eller bevist ikke-alkoholisk Steatohepatitis (HEFITEP)

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), anslået til at være 17 % udbredt i Frankrig, kan føre til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som igen kan udvikle sig til fibrose, hvis sidste stadium er cirrose, en væsentlig årsag til levertransplantation (Parlati, 2021). Forekomsten af ​​NASH er stigende på verdensplan sammen med forekomsten af ​​type 2-diabetes og fedme (Makri, 2021). Betydelig leverfibrose anslås at påvirke mindst 2,6 % af den voksne befolkning i Frankrig (Parlati, 2021).

Prognosen for patienter med NASH er direkte knyttet til stadiet af leverfibrose bestemt ved biopsi (Boursier, 2017), og disse biopsier skal nu gentages for at vurdere effekten af ​​behandlinger. Hepatisk fibrose klassificeres traditionelt i fem stadier, fra fravær af fibrose (F0) til svær cirrhose (F4), og passage fra et stadie til et andet anses for at udvise betydelig variation, hvilket sandsynligvis vil påvirke prognosen.

Imidlertid er leverbiopsi smertefuldt. Den kan kun analysere en meget lille del af levervolumen (1/50.000), hvorimod fordelingen af ​​fibrose generelt er heterogen (Neal S, 2005). Frem for alt er biopsi ikke blottet for risici, primært blødning, som nogle gange kan være alvorlig eller endda dødelig (Khalifa, 2020).

I tråd med gældende anbefalinger (Boursier, 2017) anvendes klinisk-biologiske algoritmer (Angulo, 2007) samt ultralydselastografi eller MR til at vurdere risikoen for fibrose og værdien af ​​en leverbiopsi (Armstrong, 2013). Generelt har disse tests fordelen af ​​meget gode negative prædiktive værdier, hvilket gør det muligt at udelukke muligheden for signifikant fibrose hos en stor del af patienterne. Imidlertid er deres positive prædiktive værdier svagere, selv når disse tests kombineres. Frem for alt tillader de os ikke at følge udviklingen af ​​fibrosestadiet over tid. Dette er grunden til, at leverbiopsier forbliver uundværlige for at bestemme stadiet og sværhedsgraden af ​​hepatisk fibrose og overvåge dens udvikling. Det er derfor vigtigt at udvikle mere præcise, ikke-invasive metoder til nøjagtigt at vurdere omfanget af leverfibrose. Dette er målet for FreSH nationale kohorte, som bruger konventionelle biologiske teknikker, og hvor vores patienter også vil blive inkluderet (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03695796).

Hypotesen bag dette indledende pilotstudie er, at 68Ga-FAPI-46 PET/CT-billeddannelse, som er rettet mod fibroblastaktiverende protein (FAP), kunne give en præcis vurdering af sværhedsgraden og stadierne af leverfibrose, såvel som dens fordeling i hele leveren volumen og i sidste ende kunne være et nyttigt værktøj til non-invasiv monitorering af patienter under behandling. Denne teknik er allerede blevet valideret til påvisning af adskillige kræftformer, herunder hepatokarcinomer (Wang, 2021), og er i stand til at vurdere nyrefibrose (pilotundersøgelse med 15 patienter), med en god korrelation til biopsi (Zhou, 2021) og en direkte forbindelse til glomerulær filtrationshastighed (Conen et al, 2022).

Målrettede receptordata (FAP) understøtter også stærkt vores hypotese:

• FAP-ekspression er ubetydelig i raske lever og proportional med graden af ​​fibrose i patologiske lever (Lay, 2019).
• Lave plasma-FAP-koncentrationer udelukker hypotesen om hepatisk fibrose (Williams, 2015).

PAF-hæmmere repræsenterer også en meget lovende vej til terapeutisk forskning i NASH (Lay, 2019).

HEFITEP-studiet vil for første gang vurdere den diskriminerende kraft af 68Ga-FAPI-46 PET/CT til graduering af leverfibrose med reference til centralt analyseret leverbiopsi hos patienter, der er biopsieret for mistænkt eller påvist ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH).