Window-of-Opportunity-forsøg med Ulixertinib for MAPK-aktiverede lavgradige gliomer hos voksne

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen. (Deltagere med kognitiv svækkelse vil blive tilmeldt. Kognitiv funktion vil blive vurderet af den behandlende læge eller udpeget gennem en neurologisk undersøgelse. Det formelle samtykke for sådanne deltagere vil blive indhentet fra deres juridisk autoriserede repræsentant. For kognitivt svækkede voksne, der tilmelder sig undersøgelsen med samtykke fra en juridisk autoriseret repræsentant, kræves samtykke fra forsøgspersonen for forsøgspersonerne med evnen til at kommunikere samtykke. Dette samtykke vil blive dokumenteret i subjektets samtykkenotat.)
2. Vær 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

3. Har følgende kombinerede histologiske og molekylære kriterier:

   1. Kohorte 1: World Health Organization recidiverende grad 1, 2, 3 gliom og NF1 syndrom og med NF1 mutation identificeret fra tidligere tumorresektion eller fra normale vævsprøver (enhver CLIA certificeret NGS).
   2. Kohorte 2: World Health Organization recidiverende grad 2, 3 OD (IDH muteret, 1p19q kodeleteret) med CIC mutation bekræftet fra tidligere resektion (enhver CLIA certificeret NGS).

4. Har haft følgende behandlinger:

   1. Kohorte 1: forudgående resektion eller biopsi med bekræftet diagnose af gliom ifølge ovenfor.

      Patienten skal have haft forudgående strålebehandling eller kemoterapi til behandling af gliom.

   2. Kohorte 2: forudgående resektion eller biopsi med bekræftet diagnose af OD pr. ovenfor. Patienten skal have haft forudgående strålebehandling eller kemoterapi til behandling af OD.

5. Har følgende billeddiagnostiske og kirurgiske kriterier:

   en. Progressiv sygdom pr. RANO lavgradigt gliom eller højgradigt gliomkriterier afhængigt af tumorgrad OG tilstedeværelse af ikke-forstærkende respektabel tumor er påkrævet. I tilfælde, hvor både ikke-forstærkende og forstærkende sygdom er til stede, bør indsamling af ikke-forstærkende sygdom adskilt fra forstærkende sygdom anses for mulig ifølge den behandlende neurokirurg.

6. Patienter, der har gennemgået stråling, er berettigede, så længe de er mindst 12 uger fra stråling med tegn på sygdomsprogression pr. avanceret hjernetumor-billeddannelse [(ABTI); omfatter spektroskopi og perfusion MR undersøgelser] eller biopsi.
7. Et hvilket som helst antal tidligere tilbagefald.
8. Vær villig til at levere væv fra en arkivvævsprøve.
9. Tilstedeværelse af arkivvævsprøve på mindst 1 H&E og 10 ufarvede objektglas. Der vil blive anmodet om én vævsblok, men 10 ufarvede objektglas er acceptable, hvis vævsblok ikke er tilgængelig.
10. Har en præstationsstatus på ≥ 60 på KPS.
11. Hvis patienten er på steroider, skal patienten have en stabil eller faldende dosis af steroider en uge før screening MRI. Patienter må ikke tage mere end 16 mg dexamethason eller tilsvarende pr. dag.
12. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående tabel. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage (+3 arbejdsdage) efter behandlingsstart.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage (+ 3 arbejdsdage) efter tilmelding til undersøgelsen.
14. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder er enige om at bruge højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen og mindst 90 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling.
15. Mandlige patienter bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med bevacizumab mindre end 6 måneder siden indskrivning.
2. Tumor lokaliseret primært til rygmarven.
3. Tilstedeværelse af implanteret kemoterapi. Tidligere resekeret implanteret kemoterapi er ikke udelukket.
4. Mindre end 12 uger fra afsluttet strålebehandling. Patienter med påvist progressiv sygdom ved biopsi eller delvis resektion eller med nye læsioner uden for strålefeltet bør ikke udelukkes, selvom de er inden for 12 uger efter stråling.
5. Patient, der i øjeblikket deltager i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger en undersøgelsesanordning til terapeutiske formål. Patienten har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer); HTLV1 og/eller HTLV2; aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist). Patienter med tidligere HBV-vaccination (anti-HBs-positive, HBsAg-negative, anti-HBc-negative) vil IKKE blive udelukket.

7. Patienten har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk immunsuppressiv terapi (undtagen steroider) inden for 7 dage efter studiestart. 8. Patienten har haft tidligere kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 3 uger før undersøgelsesdag 1, eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

1. Bemærk: Patienter med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
2. Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation (bortset fra kraniotomi), skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet, før behandlingen påbegyndes. 9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling. 10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. 11. har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. 12. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget. 13. Er gravid, ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget. 14. Har kontraindikation for at gennemgå MR. 15. Er ikke kandidat til ikke-emergent kirurgisk resektion. 16. Tager forbudt samtidig medicin (bilag 5) og er ude af stand til at seponere denne medicin inden studietilmelding. 17. En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati