Thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen von standardisiertem Tomatenextrakt bei Bluthochdruckpatienten

Studiendesign An der Studie nahmen 82 Hochrisiko-Hypertoniker (44 Männer und 38 Frauen) im Alter von 28 bis 74 Jahren teil, die zwischen Juli 2015 und Februar 2017 in der Abteilung für Hypertonie der Universität für Medizinische Wissenschaften in Poznan durchgeführt wurde. Siebzehn Patienten berichteten während der Studie von einer Resignation. Die Erlaubnis Nr. 377/15 zur Durchführung der Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Universität Posen veröffentlicht. Alle Patienten gaben ihr informiertes Einverständnis zur Teilnahme an der Studie. Patienten mit primärer Hypertonie und hohem kardiovaskulärem Risiko wurden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeordnet. Gruppe 1 (ASA) umfasste 33 Patienten, die morgens Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 75 mg erhielten. Gruppe 2 (STE) umfasste 32 Patienten, die standardisierten Tomatenextrakt (STE) (ZAAX, Sequia, Polen) in einer Dosis von 213 mg morgens oral erhielten.

Die Patienten hatten zwei Besuche innerhalb von 4 Wochen nach dem Schema:

Visite 1: Während der ersten Visite wurden die Patienten für die Studie qualifiziert. Die Patienten mit zuvor diagnostiziertem Bluthochdruck wurden von einer ambulanten Klinik auf die Krankenstation überwiesen. Nach der Aufnahme wurden die Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko isoliert und schriftliche Einverständniserklärungen eingeholt.

Anhand des Stadiums der Hypertonie, des Vorliegens von Risikofaktoren und subklinischer Organschädigung, der Koexistenz von Diabetes, kardiovaskulärer Komplikationen und chronischer Nierenerkrankung wurde das kardiovaskuläre Risiko abgeschätzt. Jeder Patient mit einem oder zwei Risikofaktoren und einem Blutdruck (BD) > 180/110 mmHg oder drei oder mehr Risikofaktoren und einem BD > 160/100 mmHg oder mit Vorliegen einer Organschädigung und BD > 140/90 mmHg als Hochrisikogruppe eingestuft. Während der Studie gab es keine Änderungen in der Begleitbehandlung (lipidsenkend, blutdrucksenkend und antidiabetisch).

Zahlreiche Labortests und Bildgebung, wie Aldosteron- und ARO-Spiegel, sowohl vor als auch nach dem Kippen, Kreatinin, Harnstoff, GFR, Natrium, Kalium, Pro-BNP, TSH, FT3, FT4 und eine 24-Stunden-Sammlung für Elektrolyte wurden gesammelt. Abdominal-Ultraschalluntersuchungen, Computertomographie des Abdomens und Doppler-Ultraschall der Nierenarterien wurden durchgeführt, um sekundäre Ursachen einer Hypertonie auszuschließen. Klinische BP-Messungen wurden dreimal durchgeführt, außerdem wurde eine ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) und eine Echokardiographie durchgeführt. Es wurden Vollblutproben entnommen und die Basislinie der Thrombozytenaggregation mit dem VerifyNow-Analysegerät von Accumetrics bestimmt. In Gruppe 1 wurden zwei Vollblutproben für den VerifyNow Aspirin-Test untersucht. In Gruppe 2 wurden vier Vollblutproben für VerifyNow Aspirin- und P2Y12-Tests untersucht.

Visite 2: Nach 4 Wochen der Einnahme von STE oder ASS besuchten die Patienten das Krankenhaus für die zweite Visite. Alle Untersuchungen von Visite 1, einschließlich Tests zur Hemmung der Blutplättchenaggregation, wurden wiederholt. Vollblutproben wurden 1–4 h nach der Einnahme einer morgendlichen ASA- oder STE-Dosis aus einer peripheren Vene unter Verwendung einer 21-Gauge- oder größeren Nadel in einem teilweise gefüllten Vakuumsammelröhrchen mit 3,2 % Citrat entnommen.

Eigenschaften des standardisierten Tomatenextrakts STE ist ein wasserlösliches Tomatenkonzentrat, frei von Lycopin und Fetten, das 37 biologisch aktive Verbindungen bekannter Struktur enthält. Diese bioaktiven Verbindungen enthalten Nukleoside (Adenosin, Cytidin, Guanosin, Inosin, AMP, GMP), Polyphenole einschließlich Flavonoide (Rutin, Quercetin, Kemferol, Luteolin, Naryngenin) und Phenolsäuren (Chlorogensäure, Kaffee, p-Coumar, Ferulasäure).

Im Jahr 2009 hat die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) das wasserlösliche Tomatenkonzentrat (WSTC) als Nahrungsergänzungsmittel zugelassen, das zur Aufrechterhaltung einer normalen Blutplättchenaggregation beiträgt. Die EFSA empfahl die Anwendung von STE bei gesunden Personen zwischen 35 und 70 Jahren. Die wirksame Tagesdosis betrug 3 g bioaktive Verbindungen in Sirup oder 65-150 mg in Pulverform.

Dieser Extrakt beeinflusst die Hemmung der ADP-vermittelten Aggregation, Thromboxan, Kollagen, von-Willebrand-Faktor, Thrombin und Entzündungsmediatoren. Darüber hinaus blockiert es den P2Y12-Rezeptor für ADP und begrenzt die intrazelluläre granuläre Freisetzung von Thromboxan, ADP, Selectin P und Faktor 4 (PF4, Thrombozytenfaktor 4). Zusätzlich verhindert es die Aktivierung von αIIbβIII-Integrin und inhibiert die (GP) IIb/IIIa-Rezeptoraktivierung. Durch die Hemmung des P2Y12-Rezeptors für ADP erhöht es die cAMP-Aktivität und dies führt zu einer Verringerung der intrazellulären Calciumionenkonzentration. Hemmung des Kollagenbindungsprozesses mit GP VI sowie von Willebrand-Faktor mit GP Ib-Rezeptor und Abnahme der Cβ- und Cy2-Phospholipase-Aktivität sind ebenfalls in den Antiaggregationseffekten von STE enthalten. Diese Phänomene beeinflussen die Form der Thrombozythen und sind reversibel, während ein Niveau der Thrombozytenaktivität aufrechterhalten wird, das eine Aggregation im Falle einer Gefäßverletzung ermöglicht. ZAAX kann von Personen mit Überempfindlichkeit gegen Salicylate und andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, mit Asthma bronchiale und mit aktiver Magengeschwürbildung angewendet werden.

Studien haben gezeigt, dass STE die Aktivierung endothelialer Entzündungsprozesse hemmt, was die Entstehung von Arteriosklerose verhindert. STE reduziert die Produktion von entzündlichen Zytokinen (TNF-α, IL-1β und IL-12) und erhöht die Synthese von Interleukin 10, das entzündungshemmende Eigenschaften hat.

VerifyNow®-Testverfahren Das Studienprotokoll umfasste Messungen der Thrombozytenreaktivität unter Verwendung eines VerifyNow-Testverfahrens (Accumetrics Inc., USA). Dieses Verfahren weist die Blutplättchenaktivität durch Messung der Blutplättchenaggregation in einer Blutprobe nach, die einem spezifischen Agonisten ausgesetzt ist. Dies führt zu einer Hemmung der Thrombozytenfunktion als Reaktion auf eine Thrombozytenaggregationshemmung. Das VerifyNow-System ist ein Vollblutgerät, das eine qualitative Messung der induzierten Thrombozytenaggregation basierend auf der Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit durchführt. In der Studie wurden zwei Arten von VerifyNow-Testkits verwendet: VerifyNow Aspirin Test und VerifyNow P2Y12. Die Aspirin-Testergebnisse werden als Aspirin-Reaktionseinheiten (ARU) angegeben, die als Funktion der Aggregationsrate berechnet werden. ARU-Werte unter 550 zeigen ein wirksames Ergebnis von ASS an, während Werte > 550 ARU keine Wirkung des Medikaments anzeigen. Der VerifyNow P2Y12-Test misst die Thrombozytenfunktion basierend auf der Fähigkeit aktivierter Thrombozyten, Fibrinogen zu binden, und liefert Informationen über die Verschlechterung der Thrombozytenaggregation in Reaktivitätseinheiten des P2Y12-Rezeptors (PRU). Es wird angenommen, dass der Bereich von 95–208 PRU für eine optimale Thrombozytenaggregationshemmung verantwortlich ist. Hohe PRU-Werte nach Verabreichung des Arzneimittels weisen auf das Fehlen der erwarteten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung hin.

Blutdruckmessungen Bei allen Patienten wurden bei jedem Besuch dreimal Blutdruckmessungen in Ruhe, in Rückenlage, unter Standardbedingungen und unter Verwendung eines Oberarm-Blutdruckmessgeräts (Omron 705IT) durchgeführt. Ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessungen (ABPM) wurden unter Verwendung eines ambulanten peripheren 24-Stunden-Blutdruckmessgeräts von A&D durchgeführt. Die Häufigkeit der Messungen war alle 15 Minuten zwischen 7:00 und 22:00 Uhr und alle 30 Minuten zwischen 22:00 und 7:00 Uhr.

Statistische Auswertung Statistische Auswertungen wurden mit Statistica, Version 12.5 durchgeführt. (StatSoft, USA). Da die getesteten Daten die Annahme einer Gaußschen Verteilung (ausgewertet mit der Shapiro-Wilk-Methode) nicht erfüllten, wurden die nicht-parametrischen Methoden angewendet. Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wurde zur Bewertung der Unterschiede zwischen den Anfangswerten und den nach der Behandlung erhaltenen Werten verwendet, für Faktoren von; Körpergewichtszusammensetzung, Blutdruck und Thrombozytenaggregation. Zur Bewertung der Unterschiede und Korrelationen zwischen den beiden unabhängigen Gruppen wurden der Mann-Whitney-U-Test bzw. der Spearman-Rangkorrelationskoeffizient (Rs) verwendet. Die in Grafiken und Tabellen präsentierten Daten enthielten Mediane und Interquartilbereiche. Ein p