Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität der Kombination von RO6870810 und Venetoclax mit oder ohne Rituximab bei Teilnehmern mit rezidiviertem/refraktärem DLBCL und/oder hochgradigem B-Zell-Lymphom und/oder hochgradigem B-Zell-Lymphom mit MYC und/oder BCL2 und/oder BCL6

Einschlusskriterien

• Leistungsstatus der Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• Lebenserwartung > 3 Monate nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Teil 1 und Teil 2 Gruppe 1: Teilnehmer mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit Rückfall oder Resistenz gegenüber ≥ 1 Chemotherapiezyklus, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers, und die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen (einschließlich fälliger zu chemorefraktärer Erkrankung). Teilnehmer mit transformiertem FL sind geeignet, vorausgesetzt, dass die DLBCL- oder HGBL-DH/TH-Histologie vor Studieneintritt durch Biopsie bestätigt wurde und ein Behandlungsschema wie oben beschrieben verabreicht wurde. Der Sponsor behält sich die Option vor, die Anzahl der Teilnehmer zu begrenzen, die bei transformierten FL eingeschrieben sind.

Teil 2, Gruppe 2: Patienten mit DE-DLBCL (Expression MYC ≥40 %, BCL2 > 50 %) und/oder HGBL-DH/TH, rezidiviert oder refraktär gegenüber >= 1 Chemotherapie, einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers, und nicht für ASCT geeignet (einschließlich aufgrund einer chemorefraktären Erkrankung). Patienten mit transformiertem follikulärem Lymphom (FL) sind teilnahmeberechtigt, sofern die DE-DLBCL- und/oder HGBL-DH/TH-Histologie vor Studieneintritt durch Biopsie bestätigt wurde und ein Behandlungsschema wie oben beschrieben verabreicht wurde. Der Sponsor behält sich die Option vor, die Anzahl der Teilnehmer zu begrenzen, die bei transformierten FL eingeschrieben sind.

• Teil 1 und Teil 2: Bereitschaft zur Bereitstellung der im Protokoll angegebenen Tumorbiopsie(n): beim Screening eine frische Biopsie (wenn kein archiviertes Biopsiegewebe von weniger als 3 Monaten vor der Behandlung und ohne Zwischenbehandlung verfügbar ist); Teil 2: Bereit, eine zusätzliche Biopsie an Zyklus 2, Tag 15 (+ 2 Tage) bereitzustellen.

• Akzeptable Leberfunktion, wie unten angegeben:

  • Gesamtbilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN). (Teilnehmer mit bekannter Gilbert-Krankheit, die Serumbilirubin ≤ 3 × ULN haben, können aufgenommen werden).
  • Aspartat-Transaminase (AST; SGOT), Alanin-Transaminase (ALT; SGPT) ≤ 2,5 × ULN, (oder ≤ 5 × ULN bei Tumorbeteiligung (Leber)).
  • Gamma-Glutamyltransferase (GGT) alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN.

• Akzeptable Nierenfunktion, wie unten angegeben:

  • Kreatinin-Clearance (CrCl), berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel von ≥ 60 ml/min.

• Akzeptabler hämatologischer Status (Wachstumsfaktoren können nicht innerhalb der letzten 7 Tage verwendet werden), wie unten angegeben:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 (Thrombozyten/μl)
• Unkontrollierte symptomatische Hyperkalzämie.

• Akzeptabler Gerinnungsstatus, wie unten angegeben:

  • Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,2 × ULN (sofern Sie keine Antikoagulationstherapie erhalten, basiert die Eignung bei einer Antikoagulationstherapie auf der International Normalized Ratio [INR]).
  • INR ≤ 1,6 (außer bei Antikoagulationstherapie).
  • Bei Behandlung mit Warfarin: INR ≤ 3,0 und keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie).
• Akzeptable Verhütungsmethode

Ausschlusskriterien

• Aktuelles Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Infiltration.
• Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, Myokardinfarkt, innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder bekannte Perikarderkrankung.
• Fredericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms (weiblich) oder > 450 ms (männlich) oder angeborenes langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte.
• Jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG), die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt, die eine systemische Therapie erfordern.
• Klinisch bedeutsame Beeinträchtigung der Atmung
• Grad ≥ 3 sensorische oder motorische Neuropathie.
• Jede Nebenwirkung von Grad >1 (gemäß NCI CTCAE 4.03), die durch frühere Behandlungen nicht behoben wurde und die nicht ohne Weiteres durch unterstützende Maßnahmen behandelt und kontrolliert werden kann.
• Schwerwiegende nicht maligne Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnte.
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von duktalem Karzinom in situ, das keine Chemotherapie erfordert, angemessen behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, niedriggradigem, lokalisiertem Prostatakrebs (Gleason-Score ≤ 7) nicht behandlungsbedürftiger oder angemessen behandelter Gebärmutterkrebs im Stadium I.
• Abschluss der ASCT innerhalb von 100 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.

• Vorherige Standard- oder Prüftherapie gegen Krebs, wie unten angegeben:

  • Radioimmunkonjugat 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum vor Tag 1 von Zyklus 1 länger ist.
  • Therapie mit monoklonalem Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) innerhalb von 3 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.
  • Strahlentherapie, Chemotherapie oder gezielte niedermolekulare Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.
  • CAR-T-Zelltherapie 30 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Vorgeschichte einer größeren Organtransplantation (d. h. Herz, Lunge, Leber und Niere).
• Geschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.

• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden ≥ 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent aus Gründen der Nicht-Lymphombehandlung. Für niedrigere akzeptable Dosen ist die Dokumentation einer stabilen Dosis für mindestens 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 erforderlich.

  18. Behandlung mit starken bis mäßigen CYP3A-Inhibitoren oder mäßigen CYP3A-Induktoren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit RO6870810/Venetoclax.
• Verzehr von Grapefruits, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade, die Sevilla-Orangen enthält) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis.
• Teilnehmer, die derzeit einen anderen Prüfwirkstoff erhalten ((außer einer Krebstherapie gemäß Ausschlusskriterium Nr. 13) oder innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Tag 1 von Zyklus 1 einen Prüfwirkstoff erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist .
• Vorbehandlung mit niedermolekularer Bromodomäne und Inhibitoren der extraterminalen (BET) Familie.
• Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienz-Virus (HIV).
• Vorhandensein positiver Testergebnisse für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (HcAb) (für Teilnehmer, die eine Behandlung mit Rituximab erhalten)
• Schwangere oder stillende Frau.
• Signifikante Allergie gegen eine biologische pharmazeutische Therapie, die nach Ansicht des Prüfarztes ein erhöhtes Risiko für den Teilnehmer darstellt.
• Unkontrollierter Krebsschmerz. Teilnehmer, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden.
• Vorgeschichte einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper (für Teilnehmer, die eine Behandlung mit Rituximab erhalten).
• Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte oder einen Bestandteil von RO6870810, Venetoclax oder Rituximab.