Kombinationschemotherapie mit oder ohne PSC 833, peripherer Stammzelltransplantation und/oder Interleukin-2 bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

HAUPTZIELE:

I. Um zu bestimmen, ob die Zugabe von PSC-833 (Valspodar) zur Induktionschemotherapie das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) < 60 Jahre verbessert.

II. Bestimmung, ob eine postkonsolidierende Immuntherapie mit subkutanem rekombinantem Interleukin-2 (rIL-2) (Aldesleukin) in niedrigdosierter kontinuierlicher/intermittierender hochdosierter Bolus-Dosis das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten mit AML < 60 Jahren in erster vollständiger Remission verbessert (CR).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Weitere Bewertung der Wirksamkeit von drei Behandlungszyklen mit hochdosiertem ARA-C (HiDAC) (Cytarabin) als kurative Konsolidierungschemotherapie bei Patienten mit Core-Binding-Factor (CBF)-Leukämie.

II. Weitere Etablierung der Anwendung einer intensiven Postremissionschemotherapie mit PSCT oder einer neuartigen Intensivierungssequenz bestehend aus HiDAC/hochdosiertem Etoposid/G-CSF (Filgrastim), gefolgt von zwei HiDAC-Zyklen bei CR-Patienten mit ungünstiger Zytogenetik.

III. Um die Rückfallrate und Toxizität mit der Pharmakokinetik von Busulfan zu korrelieren, wenn Busulfan und Etoposid vor einer autologen Stammzelltransplantation bei AML-Patienten in der ersten CR angewendet werden.

ÜBERBLICK: Dies ist eine randomisierte, multizentrische Studie.

INDUKTIONSTHERAPIE: Die Patienten werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt.

ARM I: Die Patienten erhalten Cytarabin IV kontinuierlich an den Tagen 1-7 und Daunorubicin IV über 5-10 Minuten, gefolgt von Etoposid IV über 2 Stunden an den Tagen 1-3. Patienten mit 20 % oder mehr Knochenmarkzellularität und mehr als 5 % Leukämieblasten am Ende des ersten Zyklus erhalten einen zweiten Zyklus mit Cytarabin i.v. kontinuierlich an den Tagen 1-5 und Daunorubicin i.v. über 5-10 Minuten, gefolgt von Etoposid i.v. über 2 Stunden an den Tagen 1 und 2.

ARM II: Patienten erhalten PSC 833 IV kontinuierlich an den Tagen 1–3 und Cytarabin, Daunorubicin und Etoposid wie in Arm I. Patienten mit 20 % oder mehr Knochenmarkzellularität und mehr als 5 % Leukämieblasten am Ende des ersten Zyklus erhalten ein zweiter Zyklus von PSC 833 IV kontinuierlich an den Tagen 1 und 2 und Cytarabin, Daunorubicin und Etoposid wie in Arm I.

INTENSIFIZIERUNGSTHERAPIE: Patienten in vollständiger Remission erhalten eine Intensivierungstherapie. Die Therapie beginnt frühestens 2 Wochen und spätestens 4 Wochen nach Erreichen einer kompletten Remission. Patienten werden nach Zytogenetik stratifiziert (günstig [t(8;21)(q22;q22) oder inv(16)(p13;q22) oder t(16;16)(p13;q22)] vs. ungünstig [alle anderen Karyotypen] ).

GÜNSTIG: Die Patienten erhalten hochdosiertes Cytarabin (HiDAC) i.v. über 3 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5. Die Behandlung wird frühestens 28 Tage nach dem vorherigen Kurs und spätestens 14 Tage nach hämatopoetischer Erholung für zwei weitere wiederholt Kurse.

UNGÜNSTIG: Die Patienten werden weiter in zwei Gruppen eingeteilt, basierend auf der Fähigkeit, eine Transplantation peripherer Blutstammzellen (PBSCT) zu erhalten (ja vs. nein).

PBSCT-GRUPPE: Die Patienten erhalten Etoposid IV kontinuierlich und HiDAC IV über 2 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 1-4. Die Patienten erhalten außerdem täglich Filgrastim (G-CSF) subkutan (SC), beginnend am 14. Tag und fortgesetzt, bis die Entnahme peripherer Blutstammzellen (PBSC) abgeschlossen ist. Patienten, die sich nach HiDAC/Etoposid keiner PBSCT unterziehen können, setzen die Behandlung in der Nicht-PBSCT-Gruppe fort. Mindestens 4 Wochen nach der Erholung von HiDAC/Etoposid erhalten die Patienten an den Tagen -7 bis -4 alle 6 Stunden Busulfan oral und Etoposid i.v. über 4 Stunden an Tag -3 vor der PBSCT. Die Patienten erhalten am Tag 0 eine autologe PBSC-Infusion. Die Patienten erhalten auch G-CSF SC, beginnend am Tag 0 und fortgesetzt bis zur hämatopoetischen Erholung.

NICHT-PBSCT-GRUPPE: Patienten erhalten Etoposid, HiDAC und G-CSF wie in der PBSCT-Gruppe. Nach hämatopoetischer Erholung erhalten die Patienten HiDAC IV über 3 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5. Die Behandlung wird frühestens 28 Tage nach dem vorherigen Zyklus und nicht später als 14 Tage nach hämatopoetischer Erholung für einen weiteren Zyklus wiederholt.

IMMUNTHERAPIE: Die Patienten werden wiederum randomisiert 1 von 2 Behandlungsarmen zugewiesen.

ARM I: Die Patienten beginnen die Therapie spätestens 120 Tage nach dem ersten Tag des letzten HiDAC-Behandlungszyklus ODER Tag 0 der PBSCT. Die Patienten erhalten an den Tagen 1–14, 19–28, 33–42, 47–56, 61–70 und 75–90 subkutan niedrig dosiertes Interleukin-2 (IL-2). Zusätzlich erhalten die Patienten hochdosiertes IL-2 SC an den Tagen 15–17, 29–31, 43–45, 57–59 und 71–73.

ARM II: Die Patienten werden beobachtet und erhalten keine weitere Therapie.

Die Patienten werden nach 1 Monat, alle 2 Monate für 2 Jahre, alle 6 Monate für 2 Jahre und dann jährlich für 6 Jahre nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Innerhalb von 4 Jahren werden insgesamt 720 Patienten für diese Studie aufgenommen.