Combinatiechemotherapie met of zonder PSC 833, perifere stamceltransplantatie en/of interleukine-2 bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie

PRIMAIRE DOELEN:

I. Om te bepalen of de toevoeging van PSC-833 (valspodar) aan inductiechemotherapie de ziektevrije overleving en de algehele overleving verbetert voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) < 60 jaar.

II. Om te bepalen of post-consolidatie immunotherapie met een lage dosis continue/intermitterende hoge dosis bolus subcutaan recombinant interleukine-2 (rIL-2) (aldesleukine) de ziektevrije overleving en algehele overleving verbetert bij patiënten met AML < 60 jaar in eerste volledige remissie (CR).

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Doorgaan met het evalueren van de effectiviteit van drie kuren hooggedoseerde ARA-C (HiDAC) (cytarabine) als curatieve consolidatiechemotherapie bij patiënten met core binding factor (CBF) leukemieën.

II. Doorgaan met het gebruik van intensieve chemotherapie na remissie met PSCT of een nieuwe intensiveringssequentie bestaande uit HiDAC/hooggedoseerde etoposide/G-CSF (filgrastim) gevolgd door twee cycli van HiDAC bij patiënten in CR met ongunstige cytogenetica.

III. Om de snelheid van terugval en toxiciteit te correleren met de farmacokinetiek van busulfan wanneer busulfan en etoposide worden gebruikt voorafgaand aan autologe stamceltransplantatie voor AML-patiënten bij de eerste CR.

OVERZICHT: Dit is een gerandomiseerde, multicenter studie.

INDUCTIETHERAPIE: Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

ARM I: Patiënten krijgen continu cytarabine IV op dag 1-7 en daunorubicine IV gedurende 5-10 minuten, gevolgd door etoposide IV gedurende 2 uur op dag 1-3. Patiënten met 20% of meer cellulariteit van het beenmerg en meer dan 5% leukemieblasten aan het einde van de eerste kuur krijgen een tweede kuur cytarabine IV continu op dag 1-5 en daunorubicine IV gedurende 5-10 minuten gevolgd door etoposide IV gedurende 2 uur op dag 1 en 2.

ARM II: Patiënten krijgen continu PSC 833 IV op dag 1-3 en cytarabine, daunorubicine en etoposide zoals in arm I. Patiënten met 20% of meer beenmergcellulariteit en meer dan 5% leukemieblasten aan het einde van de eerste kuur krijgen een tweede kuur PSC 833 IV continu op dag 1 en 2 en cytarabine, daunorubicine en etoposide zoals in arm I.

INTENSIFICATIETHERAPIE: Patiënten in volledige remissie krijgen intensiveringstherapie. De therapie begint niet eerder dan 2 weken en niet later dan 4 weken nadat volledige remissie is bereikt. Patiënten zijn gestratificeerd volgens cytogenetica (gunstig [t(8;21)(q22;q22) of inv(16)(p13;q22) of t(16;16)(p13;q22)] versus ongunstig [alle andere karyotypen] ).

GUNSTIG: Patiënten krijgen een hoge dosis cytarabine (HiDAC) IV gedurende 3 uur elke 12 uur op dag 1, 3 en 5. De behandeling wordt niet eerder herhaald dan 28 dagen na de voorgaande kuur en niet later dan 14 dagen na hematopoëtisch herstel voor nog twee cursussen.

ONGUNSTIG: Patiënten worden verder verdeeld in twee groepen op basis van het vermogen om perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT) te ontvangen (ja versus nee).

PBSCT-GROEP: Patiënten krijgen continu etoposide IV en HiDAC IV gedurende 2 uur elke 12 uur op dag 1-4. Patiënten krijgen ook filgrastim (G-CSF) subcutaan (SC) dagelijks, beginnend op dag 14 en doorgaand totdat de verzameling van perifere bloedstamcellen (PBSC) is voltooid. Patiënten die na HiDAC/etoposide geen PBSCT kunnen ondergaan, zetten de behandeling voort in de niet-PBSCT-groep. Ten minste 4 weken na herstel van HiDAC/etoposide krijgen patiënten elke 6 uur orale busulfan op dag -7 tot -4 en etoposide IV gedurende 4 uur op dag -3 voorafgaand aan PBSCT. Patiënten krijgen autologe PBSC-infusie op dag 0. Patiënten krijgen ook G-CSF SC, beginnend op dag 0 en doorgaand tot hematopoëtisch herstel.

NIET-PBSCT-GROEP: Patiënten krijgen etoposide, HiDAC en G-CSF zoals in de PBSCT-groep. Na hematopoëtisch herstel krijgen de patiënten HiDAC IV gedurende 3 uur elke 12 uur op dag 1, 3 en 5. De behandeling wordt niet eerder herhaald dan 28 dagen na de voorgaande kuur en niet later dan 14 dagen na hematopoëtisch herstel voor nog een kuur.

IMMUNOTHERAPIE: Patiënten worden opnieuw gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelingsarmen.

ARM I: Patiënten beginnen de therapie niet later dan 120 dagen na de eerste dag van de laatste kuur met HiDAC OF dag 0 van PBSCT. Patiënten krijgen een lage dosis interleukine-2 (IL-2) SC op dag 1-14, 19-28, 33-42, 47-56, 61-70 en 75-90. Bovendien ontvangen patiënten een hoge dosis IL-2 SC op dag 15-17, 29-31, 43-45, 57-59 en 71-73.

ARM II: Patiënten worden geobserveerd en krijgen geen verdere therapie.

Patiënten worden gevolgd na 1 maand, elke 2 maanden gedurende 2 jaar, elke 6 maanden gedurende 2 jaar en vervolgens jaarlijks gedurende 6 jaar.

VERWACHTE ACCRUAL: In totaal zullen 720 patiënten binnen 4 jaar voor deze studie worden opgebouwd.