Die ADDITION-Studie. Intensive Behandlung von Menschen mit diagnostischem Diabetes in der Primärversorgung. (ADDTION)

Ziele:

• Entwicklung und Bewertung von Strategien zur Früherkennung von Typ-2-Diabetes in verschiedenen Ländern und verschiedenen Bevölkerungsgruppen.
• Es sollte untersucht werden, ob eine multifaktorielle Behandlungsstrategie die CVD-Mortalität senken und das Auftreten makro- und mikrovaskulärer Komplikationen verringern kann. Die Behandlungsstrategie besteht aus motivierenden Gesprächen, der Förderung von Verhaltensänderungen (Ernährungsempfehlungen, körperliche Aktivität, Raucherentwöhnung) und einer intensiven pharmakologischen Behandlung von Blutdruck, Blutzucker und Serumlipiden
• Identifizierung genetischer Marker, die die Entwicklung diabetischer Komplikationen vorhersagen
• Bewertung der gesundheitsökonomischen Konsequenzen von Screening und Frühintervention bei Typ-2-Diabetes

Design und Methoden:

Bei der Studie handelt es sich um eine vom Prüfarzt initiierte und konzipierte Studie, die in Dänemark von den beiden Hauptprüfärzten initiiert und in Zusammenarbeit zwischen den vier Zentren in Dänemark, Großbritannien und den Niederlanden geplant und durchgeführt wurde. Die Studie besteht aus zwei Elementen: einer Screening-Studie und einer anschließenden Interventionsstudie.

In der Screening-Studie werden die Machbarkeit und Ergebnisse länderspezifischer Modelle zur Identifizierung nicht diagnostizierter Personen mit Typ-2-Diabetes evaluiert.

In der Behandlungsstudie werden die Auswirkungen der routinemäßigen Pflege in der Allgemeinmedizin gemäß lokalen und nationalen Richtlinien mit einem intensiven ADDITION-Protokoll verglichen, das eine strukturierte Lebensstilerziehung (Ernährungsumstellung, erhöhte körperliche Aktivität und Raucherentwöhnung) und eine intensive Behandlung von Blutzucker und Blut umfasst Blutdruck und Lipide sowie prophylaktisches Aspirin mit oder ohne Motivationsinterviews zu Mortalität, makrovaskulären und mikrovaskulären Erkrankungen. Darüber hinaus werden auch die Auswirkungen der Behandlung auf den Gesundheitszustand, die Behandlungszufriedenheit und die Gesundheitskosten bewertet.

Methodik – Screening-Studie:

In Dänemark nehmen > 300 Hausärzte aus fünf verschiedenen Landkreisen (Kopenhagen, Aarhus, Ringkøbing, Ribe und Sønderjylland) an der Studie teil. Diabetesbezogene Informationen werden an alle Personen im Alter von 40 bis 69 Jahren gesendet, die in ihrer Praxis eingeschrieben sind. Ein Fragebogen (Diabetes-Risiko-Score29) mit Angaben zu Alter, Geschlecht und familiärer Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes; Fettleibigkeit; körperliche Aktivität und zuvor diagnostizierter Bluthochdruck eingesetzt wurden. Personen mit hohen Ergebnissen im Fragebogen werden gebeten, ihren Arzt für eine Untersuchung des zufälligen Blutzuckerspiegels (RGB) und des HbA1c zu kontaktieren. Zur Diagnose von Diabetes wird eine schrittweise Strategie basierend auf RBG, HbA1c, FPG und OGTT verwendet. In den Niederlanden sind alle Personen im Alter von 50 bis 69 Jahren, die bei den teilnehmenden Hausärzten aufgeführt sind, aufgefordert, einen darauf basierenden Fragebogen zum Diabetesrisiko auszufüllen Risikofaktoren wie in Dänemark. Personen mit einem hohen Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, werden gebeten, zu einem Screening-Besuch in einem Zentrum in der Nähe der Allgemeinarztpraxis zu kommen. Zur Diagnose von Diabetes wird eine schrittweise Screening-Strategie auf Basis von RBG, FPG und OGTT eingesetzt. Im Vereinigten Königreich werden in Cambridgeshire und Leicester unterschiedliche Strategien eingesetzt. In Cambridgeshire wird eine Suche in computergestützten Allgemeinarztakten durchgeführt, wobei ein einfacher validierter Risikoscore verwendet wird, der auf routinemäßigen Allgemeinarztdaten (Alter, Geschlecht, verschriebene Medikamente und Body-Mass-Index) basiert, um Personen im Alter von 40 bis 69 Jahren zu identifizieren hohes Risiko, an unerkanntem Diabetes zu leiden30. Diejenigen mit einem hohen Score werden einer schrittweisen Screening-Strategie unterzogen, die auf RBG, FPG und OGTT basiert und zur Diagnose von Diabetes verwendet wird. In Leicester werden alle weißen europäischen Probanden im Alter von 40 bis 75 Jahren sowie asiatische, schwarze oder chinesische Probanden im Alter von 25 bis 75 Jahren zu einer eingeschränkten Teilnahme eingeladen geografische Region innerhalb von Leicester. Alle Begleitpersonen werden als erster Screening-Schritt einem OGTT unterzogen (es sei denn, FPG > 7,0 mmol/l).

Diagnoseverfahren:

Das diagnostische Verfahren umfasst ein schrittweises Verfahren, das die Arbeitsbelastung des Hausarztes minimiert und den Fragebogen, zufällige kapillare Blutzuckerwerte und HbA1c als Screening-Instrumente umfasst, gefolgt von einem Nüchtern-Kapillarblutzucker (FCBG) und einem oralen Glukosetoleranztest bei allen Personen mit leicht erhöhtem Blutzucker FCBG. Die diagnostischen Kriterien folgen den neuesten Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (31) und basieren auf zwei diagnostischen Glukosewerten, die an unabhängigen Tagen gemessen wurden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer sind ausgeschlossen, wenn sie bereits an Diabetes leiden, schwanger oder stillend sind oder an einer schweren psychotischen Erkrankung leiden, ans Haus gebunden sind oder an einer Krankheit leiden, deren Überleben wahrscheinlich weniger als ein Jahr beträgt.

Zielparameter:

Zu den Ergebnismessungen der Screening-Studie gehören Messungen der Wirksamkeit der Screening-Kampagne, des objektiven Gesundheitszustands der im Rahmen der Kampagne neu identifizierten Patienten, der vom Hausarzt gemeldeten Durchführbarkeit und der wirtschaftlichen Auswirkungen oder des Nutzens des Programms. Darüber hinaus untersucht eine Teilstudie die psychosozialen und ethischen Aspekte des Screening-Programms.

Methodik – Interventionsstudie:

Alle im Rahmen des Screening-Programms diagnostizierten Patienten werden zur Teilnahme an der ADDITION-Studie eingeladen. An der Studie werden mindestens 3.000 Patienten mit diagnostiziertem Diabetes teilnehmen. Die Allgemeinpraxen werden randomisiert der Routineversorgungsgruppe (Standardversorgung durch den Hausarzt) oder der Interventionsgruppe zugeteilt, die einen zielgerichteten, intensiven multifaktoriellen Behandlungsansatz aufweist. Bei der Studie handelt es sich um eine offene, multizentrische Parallelgruppenstudie mit Randomisierung von Allgemeinpraxen. Die Patienten werden im Zeitraum vom 1. Januar 2000 bis zum 30. Juni 2006 untersucht und rekrutiert. Das Ende der Nachverfolgung ist der 1. Juli 2009. Die Teilnahme basiert auf einer informierten Einwilligung gemäß der Deklaration von Helsinki.

Strategie der Intensivbehandlung:

Die intensive multifaktorielle Behandlung umfasst Ratschläge zum Lebensstil (zu Ernährung, körperlicher Aktivität, Medikamenteneinhaltung und Tabakentwöhnung), die Verschreibung von Aspirin und schrittweise Erhöhungen der pharmakologischen Behandlung von Blutzucker, Blutdruck und Lipiden nach strengen Zielvorgaben (Anhang 1). Die Behandlungsziele sind wie folgt:

• HbA1c < 7,0
• Gesamtcholesterin < 5,0 mmol/l (4,5 mmol/l bei Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung), aber Statin für alle mit Gesamtcholesterin > 3,5 mmol/l
• Blutdruck < 135/85
• Aspirin 75–150 mg/Tag für alle, die eine blutdrucksenkende Behandlung erhalten. Zu den Verhaltensempfehlungen gehören
• Raucherentwöhnung
• Körperliche Aktivität 30 Min./Tag
• Gesunde Ernährung (fettarm, 600g Obst und Gemüse/Tag)

Die Behandlungsziele können während der Studie entsprechend den Ergebnissen anderer klinischer Studien, die während des Studienzeitraums veröffentlicht wurden, intensiviert werden, da das Ziel darin besteht, Behandlungsziele anzustreben, die auf den intensivsten verfügbaren Leitlinien basieren.

Innerhalb der Intensivgruppe werden durch eine weitere Randomisierung 50 % der Patienten länderspezifischen Interventionen zugeordnet, die sich mit der Verbesserung der Einhaltung von Lebensstiländerungen und Medikamenten befassen. Diese Intervention (einschließlich der Verwendung motivierender Interviews) wird entweder von einem ausgebildeten Moderator (Großbritannien und Niederlande) oder durch Schulung von Praktikern (Dänemark) durchgeführt und basiert auf einem klientenzentrierten, nicht-direktiven Beratungsstil, um Patienten bei der Erkundung und Erkundung zu unterstützen Lösen Sie Ambivalenzen auf und fördern Sie Änderungen des Lebensstils, eine angemessene Diabetes-Selbstpflege und die Einhaltung medizinischer Behandlungen 32,33.

Pharmakologische Behandlung:

Die Entscheidung darüber, welches Arzneimittel für die einzelnen Patienten verwendet werden soll, liegt beim Kliniker, da es sich bei der Studie um eine zielgerichtete Studie handelt und nicht um eine Studie zum Vergleich verschiedener spezifischer Arzneimittel. Der Arzt erhält Empfehlungen für eine Behandlungsstrategie (Anhang 1), die auf der Abwägung von Behandlungseffekt, Nebenwirkungen und Kosten basieren sollte. Im Vordergrund steht die Erreichung der Behandlungsziele mit einem flexiblen Lebensstil und geringen Nebenwirkungen wie Hypoglykämie und Gewichtszunahme.

Die Therapien werden in Abständen von 2 bis 4 Wochen angepasst, bis die Ziele erreicht sind, danach alle 3 Monate. Der HbA1c-Wert wird alle drei Monate gemessen, dazwischen werden die Antidiabetika entsprechend der Blutzuckermessung angepasst.

Ergebnismaße: siehe anderer Abschnitt.

Stichprobengröße und statistische Aussagekraft:

Basierend auf dem Risikoniveau im konservativen Behandlungsarm des UKPDS beträgt die erwartete Ereignisrate 3 % pro Jahr für den kombinierten Endpunkt (Gesamtmortalität, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisation oder Amputation). Mit einer Stichprobengröße von 1350 Patienten in jedem Arm (Standard- versus Intensivbehandlung) wird die Studie den Nachweis einer 30-prozentigen Risikoreduktion in der Interventionsgruppe bei einem Signifikanzniveau von 5 % und einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 5 Jahren ermöglichen .

Zeitstrahl:

Die Screening-Studie begann Ende 2000 und wird bis zum 30. Juni 2006 enden. Patienten werden nach der Diagnose in der Screening-Studie in die Behandlungsstudie aufgenommen: Die Behandlungsstudie wird also parallel zur Evaluierungsphase der Screening-Studie fortgesetzt. Die Nachbereitung läuft bis zum 1. Juli 2009.

Ethik und Sicherheit:

Die wissenschaftliche Ethikkommission der beteiligten Landkreise in Dänemark und die Multipractice-Studienkommission haben das Projekt angenommen und die Studie wurde von den Ethikkommissionen im Vereinigten Königreich und in den Niederlanden genehmigt.

Ein Datensicherheits- und Überwachungsausschuss wird nach 1, 3 und 5 Jahren Zugriff auf alle Endpunktdaten (nicht verblindet) haben, und die Studie wird beendet, wenn der zusammengesetzte Endpunkt (einschließlich: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher MI, nicht tödlich) erreicht ist Schlaganfall, Revaskularisation und Amputation) sollten einen klaren Vorteil der Intensivbehandlung gegenüber der Standardbehandlung (p<0,001) oder einen klaren Vorteil der Standardbehandlung gegenüber der Intensivbehandlung (p<0,01) aufweisen.

Perspektiven des Prozesses:

Die Ergebnisse der Studie werden von unmittelbarer nationaler und internationaler Relevanz für politische Entscheidungen über das Screening auf Diabetes und die anschließende Intensivbehandlung sein. Wenn die Studie zeigt, dass Screening und frühzeitige Intervention das Risiko einer vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankung deutlich reduzieren, dann wird die Studie potenziell wichtige Auswirkungen auf der Ebene des einzelnen Patienten sowie auf gesellschaftlicher Ebene haben. Sollte die Studie keinen Effekt des Screenings und der frühen Intensivbehandlung zeigen, hätte dies direkte Auswirkungen auf künftige Empfehlungen für Screening und Behandlungsschemata, und die Studie könnte zu erheblichen Einsparungen führen, wenn sie zeigt, dass strenge Behandlungsziele im Frühstadium nicht unbedingt erforderlich sind Phase der Krankheit. Die Ergebnisse der Teilstudie werden in Ansätze zur Gesundheitsförderung, zum Management chronischer Krankheiten und Risiken sowie in Strategien zur Unterstützung der Therapietreue einfließen, die nicht nur bei Diabetes, sondern auch bei anderen chronischen Krankheiten anwendbar sind.

Referenzen und Anhang 1 auf www.addition.au.dk