Ein Phase-II-Protokoll von Arsentrioxid (Trisenox) bei Patienten mit fortgeschrittenem primärem Leberkarzinom

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der am häufigsten diagnostizierten malignen Erkrankungen in einigen Regionen der Welt, insbesondere in Afrika und im asiatischen Teil des pazifischen Raums. Es ist jedoch eine seltene bösartige Erkrankung in den Vereinigten Staaten, mit weniger als 14.000 diagnostizierten Fällen pro Jahr. Malignome der Gallenblase und der Gallenwege sind ebenfalls selten. Wie bei den meisten soliden Tumoren ist die Prognose düster, es sei denn, eines der Neoplasmen kann vollständig reseziert werden. Eine Vielzahl von Mitteln wurde bei der Therapie von HCC und Cholangiokarzinom verwendet, sowohl als Einzelmittel als auch in Kombinationstherapien. Trotz der Ansprechraten, die 50 % übersteigen, wenn eine hepatische arterielle Therapie für HCC verwendet wird, sind die Ansprechraten für Cholangiokarzinom und für die systemische Behandlung von HCC beträchtlich niedriger. Das Langzeitüberleben bleibt ungewöhnlich. Aus diesem Grund müssen neue Therapieansätze evaluiert werden.

Trisenox (Arsentrioxid) ist ein neu zugelassenes antineoplastisches Mittel aus einer Arsenverbindung in pharmazeutischer Qualität, das eine deutliche Aktivität bei anthrazyklin- und all-trans-Retinsäure-resistenter akuter Promyelozytenleukämie gezeigt hat. Trisenox ist auch im US-Kompendium für akute Leukämie, chronische myeloische und lymphatische Leukämie, Myelodysplasie, multiples Myelom und hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufgeführt. Ähnlich wie die Taxane und Vinca-Alkaloide scheint Trisenox die Funktion der Mikrotubuli zu beeinträchtigen, was die Zelldifferenzierung auslöst und den programmierten Tod oder die Apoptose induziert. Der Mechanismus dafür ist unklar, scheint aber die Aktivierung von Caspasen und die Herunterregulierung des BCL-2-Onkogens zu beinhalten. Trisenox interferiert auch mit der Funktion von NF-kappaB, was zu einer Hemmung zellulärer proliferativer Signale, Apoptose und Hemmung der Tumorangiogenese führt.

Trisenox hat sich in einer zulassungsrelevanten Studie mit 40 Probanden im Alter von 5 bis 72 Jahren in einer multizentrischen Studie mit neun Institutionen unter der Leitung des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center als wirksam erwiesen. Mit Trisenox erreichten 70 % der Patienten eine vollständige Remission und 79 % der Patienten mit vollständigem Ansprechen erreichten eine molekulare Remission, gemessen durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR). Eine vollständige Remission wurde im Durchschnitt innerhalb von zwei Monaten nach Beginn der Behandlung mit Trisenox erreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten waren 68 % der Patienten, die eine vollständige Remission erreichten, noch am Leben und 58 % waren krankheitsfrei.

Bis heute wurden eine optimale Dosis und ein optimales Behandlungsschema von Trisenox noch nicht definiert. Dieses Mittel wurde täglich, zweimal wöchentlich und wöchentlich verabreicht. Da es keinen Beweis dafür gibt, dass ein Regime einem anderen eindeutig überlegen ist, erhalten die Teilnehmer dieser Studie Trisenox der Einfachheit halber nach dem wöchentlichen Schema. Die Verabreichung einer Chemotherapie in einem wöchentlichen Zeitplan wird üblicherweise über ein breites Spektrum von Regimen und Tumortypen hinweg verwendet. In dieser Studie erhalten die Probanden an den Tagen 1, 8, 15 und 22 über zwei Stunden eine Dosis Trisenox 0,35 mg/kg intravenös. Jeder Zyklus dauert 28 Tage. Die Probanden erhalten zwei Behandlungszyklen (8 Wochen) und werden dann einer objektiven radiologischen Tumorbeurteilung unterzogen. In dieser Studie können die Probanden bis zu maximal 12 solcher Behandlungszyklen erhalten. Da die Aussichten für Patienten mit fortgeschrittenem primärem Leberkrebs so schlecht sind, müssen neue Regime und Behandlungsstrategien evaluiert werden.